Thèse soutenue

Criblage virtuel inverse : validation et applications

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Auteur / Autrice : Pascal Muller
Direction : Didier Rognan
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Résumé

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La conception de molécules bioactives emploie de plus en plus de méthodes informatiques. Le criblage virtuel par docking à haut débit d’une série de molécules est une étape-clé pour la découverte de candidats-médicament. Il est courant d’utiliser des outils de criblage virtuel pour déterminer les molécules susceptibles de présenter une affinité pour une cible donnée. Il est beaucoup moins usuel d’effectuer l’opération inverse, ou criblage virtuel inverse (CVI), c’est-à-dire rechercher in silico des cibles pour une molécule donnée. Cette méthode a rarement été utilisée pour aider à identifier des cibles et/ou à prévoir des effets indésirables. La ciblothèque sc-PDB, une banque de structures tridimensionnelles de sites de liaison, extraites de la Protein Data Bank, a été créée dans notre laboratoire, aux fins de criblage virtuel inverse. J’ai contribué à la validation de la méthode de CVI, qui retrouve bien les cibles connues de ligands. Dans le cadre de la mise à jour de la sc-PDB, j’ai développé un algorithme de détermination des complexes protéine-ligand, permettant d’affiner la ciblothèque. J’ai également utilisé le CVI pour déterminer des cibles pour des molécules présentant un châssis moléculaire original. Les chimistes inventeurs de cette chimiothèque désiraient savoir si l’espace chimique qu’elle couvre peut avoir des applications pharmaceutiques, de manière à prouver sa haute valeur ajoutée. Cinq cibles ont été sélectionnées in silico, et deux cibles ont pu être validées in vitro. La sc-PDB et le CVI sont de puissants outils pour contribuer à la découverte de nouvelles cibles, en complément aux stratégies expérimentales d’identification de cibles