Le domaine N-terminal des recepteurs nucléaires des rétinoïdes : Phosphorylation et mise en évidence de nouveaux corégulateurs

The N-terminal domain of retinoid receptors : Phosphorylation and identification of new coregulators

• Auteur / Autrice : Gaétan Bour
• Direction : Cécile Egly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines du cytosquelette

Transcription génétique

Phosphorylation

Rétinoïdes

Résumé

Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) agissent via deux familles de récepteurs nucléaires: les RAR (α, β, γ) et les RXR (α, β, γ). Ces récepteurs sont des activateurs de la transcription inductibles par leur ligand dont l'activité est régulée par le recrutement dynamique de complexes protéiques au niveau de leur domaine AF-2. Il a été démontré récemment dans l'équipe que les RAR sont aussi des cibles pour des processus de phosphorylation. J'ai montré que l'efficacité de la phosphorylation du domaine AF-1 par la kinase cdk7 dépend de la fixation, au niveau du domaine AF-2, de la cycline H au sein du complexe CAK. De manière symétrique, j'ai montré que la phosphorylation du domaine AF-2 par la PKA, au niveau d'un résidu proche du site de l'interaction de la cycline H, augmente la phosphorylation du domaine AF-1 par cdk7, ainsi que la transcription de gènes cibles. Ces résultats démontrent une coopération entre les domaines AF-1 et AF-2 par des processus de phosphorylation. Dans le cas de RARγ, une sérine supplémentaire du domaine AF-1 est phosphorylée par la p38MAPK en réponse aux rétinoïdes. La phosphorylation par cdk7 ainsi que celle par la p38MAPK sont nécessaires à l'activité transcriptionnelle maximale de RARγ. Pour comprendre le rôle de ces processus de phosphorylation dans la transcription, je me suis attaché à identifier des partenaires du domaine AF-1 de RARγ en fonction de son état de phosphorylation. J'ai ainsi identifié la vinexine β, une protéine adaptatrice appartenant à la famille des Vinexine, CAP/Ponsin, ArgBP2, initialement impliquée dans l'organisation du cytosquelette, l'adhérence des cellules au niveau des adhérences focales ainsi que dans la transduction des signaux. Mes travaux montrent que cette protéine peut aussi être présente dans le noyau et y contrôler de façon négative la transcription des gènes cibles de RARγ.