Intérêts diagnostique et thérapeutique de l’étude des transciptomes des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

• Auteur / Autrice : Thierry Lequerré
• Direction : Jean-Philippe Salier, Xavier Le Loët
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Arthrite

Rhumatologie

Filtres à ADN

Polyarthrite rhumatoïde

Mots clés libres

Transcriptome

Marqueurs diagnostiques

Anti-TNFα

Tissu synovial

Résumé

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent (0,3% en France) mais aussi le plus grave puisqu’il entraîne la destruction ostéo-cartilagineuse des articulations à l’origine d’un handicap fonctionnel. L’avènement des inhibiteurs du TNFa capables de retarder voire de stopper, la destruction articulaire oblige le rhumatologue à diagnostiquer la maladie le plus tôt possible et à prescrire un traitement adapté à la sévérité présumée de la maladie. Or, la PR est une maladie très hétérogène dont le diagnostic est souvent retardé faute de marqueurs diagnostiques suffisamment sensibles. De plus, les traitements dont nous disposons ne sont pas efficaces chez tous les malades. C’est pourquoi, à partir d’une puce comprenant 10000 ADNc, nous avons étudié le transcriptome du tissu synovial de PR débutantes et celui de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) en vue d’identifier respectivement des marqueurs diagnostiques de PR et des marqueurs prédictifs de la réponse/non-réponse aux traitements. Premièrement, un profil d’expression de PR débutante comprenant 116 transcrits permet par clustering supervisé (t test) de séparer parfaitement les PR débutantes des témoins (tissu synovial sain). Par ailleurs, la PR ancienne et traitée se distingue de la PR débutante par au moins 719 gènes régulés différemment entre ces deux groupes. Parmi ces 719 gènes, un réseau de 112 gènes, centré sur la métalloprotéase 3 est impliqué dans la destruction ostéo-cartilagineuse. Deuxièmement, avec deux séries indépendantes de malades, nous avons pour la première fois identifié et validé une combinaison de marqueurs capable de prédire correctement dans 75% des cas l’efficacité de l’infliximab associé au méthotrexate. Ces résultats ont été confirmés par notre observation originale que la fluctuation d’expression de ces gènes sous l’effet du traitement varie en sens opposé chez les répondeurs et les non-répondeurs. L’analyse de l’expression des gènes à grande échelle représente un outil tout à fait adapté à l’hétérogénéité de la PR. Elle nous a permis d’identifier des profils d’expression génique de la PR débutante et des marqueurs prédictifs de la réponse aux traitements qui pourront contribuer à la prise en charge des patients atteints de PR