Purification par voie de cristallisation de nouveaux principes actifs organo-phosphorés : Etude de la cristallisation préférentielle du mandélate d’éthanolamine

Purification of new phosphorylated active pharmaceutical ingredients by crystallization and study of the preferential crystallization of the ethanolamine mandelate

• Auteur / Autrice : Eric Aubin
• Direction : Gérard Coquerel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique physique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rayons X -- Diffraction

Étalons chimiques

Cristallisation

Mots clés libres

Phosphoantigène

Benzathine

Crisallisation préférentielle

DVS (Dynamic Voltage Scaling)

Mandélate d’éthanolamine

Résumé

Les phosphoantigènes sont de petites molécules phosphorylées développées par l’entreprise Innate Pharma. Leur salification par des bases organiques a permis de mettre en évidence et de caractériser de nombreuses phases cristallines. La méthode DVS a été utilisée pour caractériser deux phases hydratées (stoechiométrique et non stoechiométrique). Des opérations de cristallisations successives ont permis d’isoler des composés de hautes puretés (standard analytique). L’analyse cristallographique d’une de ces phases a mis en évidence un phénomène de solution solide totale entre les deux énantiomères. En complément de ces travaux, la résolution optique par cristallisation préférentielle d’un conglomérat formant des solutions solides partielles entre énantiomères a été étudiée. Une approche structurelle a permis de fournir une explication probable au phénomène de miscibilité partielle rencontré et les équilibres métastables mis en jeu au cours de la séparation ont été décrits et discutés.

Phosphoantigens are are small phosphorylated molecules developed by Innate Pharma company. The preparation of organic salts are allowed to isolate and characterize numerous crystalline phases. DVS measurements were used to bring a fine characterization to two hydrated phases (stoichiometric and non-stoichiometric). Successive crystallization stages allowed to obtain compounds with very high purities (analytical standard). The crystallographic analyses of another phosphoantigen salt gave evidences of the existence of a complete solid solution between the two enantiomers. As a complementary work, the optical resolution by preferential crystallization of a conglomerate that exhibits partial solid solutions at the solid state was studied. Molecular modelling allowed to make a structural hypothesis for the existence of partial solid solutions. The impact of metastable equilibria involved in the preferential crystallization were described and discussed.