Synthèse et évaluation biologique de dérivés polycycliques de type carbazole et acridine, nouveaux inhibiteurs de la télomérase

Synthesis and biological evaluation of polycyclic derivatives of carbazole and acridine types, new telomerase inhibitors : zeng

• Auteur / Autrice : Young-Min Kim
• Direction : Janos Sapi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Reims

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antinéoplasiques

Acridines

Indoles

Telomerase

Télomère

Résumé

La télomérase est une transcriptase inverse. Elle est exprimée dans presque toutes les cellules tumorales (90 %), mais elle est inactive dans la plupart des cellules somatiques normales. Par conséquent, la télomérase est une cible importante pour la conception d’agents thérapeutiques. Les conformations G-quadruplexes de l’ADN empêchent l'activité de la télomérase. Une molécule qui stabilise ces structures pourraient certainement constituer un agent antitumoral efficace. Des dérivés indolique du diazanaphtacène et des séries d’acridines et d'acridones 4,5-disubstitutées ont été synthétisées afin de trouver des ligands des G-quadruplexes de guanine. Les dérivés du diazanaphtacène heptacycliques (9a, 9b) ont été préparés à partir de l'indole. Nous avons amélioré l’obtention de (4). Grâce à une réaction multicomposant réalisée sous irradiations micro-ondes, suivie d’une réduction et d’une cyclisation, (7a) est obtenu en deux étapes à partir de (4). Des séries d’acridones 4,5-disubstitutées (40a, 40b) ont été préparées à partir de (22) et des acridines 4,5-disubstitutées (65) ont été préparées à partir de (30) par acylation et aminolyse. Pour améliorer la solubilité et l’activité inhibitrice, (65, 66) ont été quaternisés par MeI. Les composés (58, 66a, 66ai, 66ei) sont capables d’inhiber la télomérase avec des valeurs d’IC50 variant de 0. 3 à 5. 0 µM obtenues par le test TRAP.

Telomerase is a reverse transcriptase enzyme which is expressed in almost all cancer cells (90 %), but is inactive in most normal somatic cells. Therefore, telomerase is an important target for the design of therapeutic agents. G-quadruplex conformations inhibit telomerase activity and molecule that stabilizes these structures could certainly be an effective antitumor agent. Herein, the heptacyclic-diazanaphtacene, a series of 4,5-disubstituted acridines and acridones were synthesized in order to target the G-quadruplex structure of telomeric DNA. The heptacyclic-diazanaphtacene derivatives (9a, 9b) were prepared from indole. We have improved the synthetic method of (4). The MCR between (4), 2-nitrobenzaldehyde and Meldrum’s acid to obtain (6a) was carried out by micro-wave, followed by reduction and cyclization leading to (7a). A series of the 4,5-disubstituted acridones (40a, 40b) were prepared from (22) and 4,5-disubstituted acridines (65) were prepared from (30) by acylation and aminolysis. To improve the solubility and the IC50 values, (65, 66) were quaternized with MeI. Within the series, the compounds (58, 66a, 66ai, 66ei) were capable of inhibiting telomerase in IC50 values of 0. 3 ~ 5. 0 µM measured by TRAP assay.