Mécanismes et correction pharmacologique de l'adressage de la protéine mutée F508del-CFTR

Mechanisms and pharmacological rescue of F508del-CFTR trafficking

• Auteur / Autrice : Caroline Norez
• Direction : Frédéric Becq
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers2000-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sécrétion

Canaux chlorures

Transporteurs ABC

Pharmacologie

Résumé

La délétion sur le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) d’une phénylalanine en position 508 est à l’origine d’une activation et d’un adressage défectueux de la protéine traduite. L’objectif de ce travail a été de découvrir des molécules corrigeant l’adressage du F508del-CFTR. Le miglustat, en inhibant la déglucosylation du F508del-CFTR prévient son interaction avec la calnexine et permet son adressage à la membrane plasmique. De même, la modulation du taux de calcium réticulaire, en prévenant l’interaction F508del-CFTR/calnexine, permet la correction du F508del-CFTR. Enfin, nous avons démontré que les sels de benzo[c]quinolizinium, en se fixant sur la glycine 622 du F508del-CFTR inhibent sa dégradation et permettent son adressage. La recherche des mécanismes impliqués dans cette correction pharmacologique a ainsi permis de révéler de nouvelles cibles potentielles dans la mise en place d’un traitement de la mucoviscidose.

Most patients suffering from Cystic Fibrosis have the F508del mutation on at least one CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) allele which results in misfolding and gating flaw of CFTR. The aim of this work was focused on identifying compounds able to rescue the trafficking of F508del-CFTR. By inhibiting the deglucosylation of F508del-CFTR, miglustat, an α,1-2 glucosidase inhibitor, rescues the F508del-CFTR protein to the cell surface preventing its interaction with calnexin. Moreover, the modulation of Ca2+ level in the endoplasmic reticulum corrects F508del-CFTR trafficking preventing its interaction with calnexin. Finally, we identified a novel mechanism for correction of F508del-CFTR by the benzo[c]quinolizinium potentiators interacting with CFTR via the amino acid G622 to protect the channel from proteasome degradation. Research on the mechanisms of biosynthesis, trafficking and degradation of F508del-CFTR protein reveals new strategies for CF drug targets.