Récepteurs 5-HT4 de la sérotonine : étude de la dimérisation du récepteur ; conception de nouveaux agonistes

Serotoninergic 5-HT4 receptors : study of the receptor dimerization ; conception of new agonists

• Auteur / Autrice : Olivier Russo
• Direction : Sames Sicsic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Palladium

Alzheimer, Maladie d'

Sérotonine

Résumé

Les récepteurs 5-HT4 de la sérotonine font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Il a été montré que leur activation facilite les processus de mémorisation et d’apprentissage, et stimule la sécrétion de sAPPa, une protéine possédant des activités neuroprotectrices et neurotrophiques. Les agonistes des récepteurs 5-HT4 représentent donc un traitement potentiel de la maladie d’Alzheimer. Ce travail décrit la synthèse de ligands bivalents, et de deux chimiothèques préparées par chimie sur phase solide. Une évaluation pharmacologique a montré que certains composés étaient des agonistes du récepteur, et un test BRET a montré sans ambiguïté que certains ligands bivalents se fixaient sur un dimère de récepteurs 5-HT4. Certaines molécules ont été évaluées par administration à des souris saines, et sont capables d’induire la sécrétion de sAPPa dans l’hippocampe et le cortex. Ceci conforte l’intérêt des agonistes 5-HT4 dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Serotonin receptors are members of the G-protein coupled receptors family, and it has been showed recently that 5-HT4 receptors (5-HT4Rs) activation potentates learning and memory processes and results in the secretion of sAPPa, a soluble protein that has putative neurotrophic and neuroprotective properties. Thus, 5-HT4 agonists represent a potential treatment for Alzheimer’s disease (AD). In this study, we describe the synthesis of specific bivalent ligands, and two chemical libraries generated by solid-phase chemistry. A pharmacological evaluation has shown that several compounds behave as agonists, and a BRET-based test showed that bivalent ligands bind to a 5-HT4R dimer. Some compounds have been evaluated by administration to healthy mice. The results show that the selected compounds can induce sAPPa production in the cortex and the hippocampus after a single injection, comforting the potential of our compounds for the treatment of AD.