Méthodes d'évaluation de modèles non linéaires à effets mixtes dans le cadre d'analyses de population en pharmacocinétique et pharmacodynamie

Evaluation methods of non-linear mixed effect models for population pharmacokinetic and/or pharmacodynamic analyses

• Auteur / Autrice : Karl Brendel
• Direction : Robert Farinotti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles non linéaires (statistique)

Pharmacocinétique de population

Mots clés libres

Modèles non linéaires à effets mixtes

Evaluation externe

Evaluation de modèle

Validation de modèle

Pharmacocinétique de population

Résumé

Cette thèse est consacrée à l’évaluation des modèles non linéaires à effets mixtes pour les modèles de population en pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie. Nous avons réalisé une revue systématique de la littérature de des analyses de population publiées entre 2002 et 2004. Nous avons ensuite développé différents critères permettant l’évaluation externe d’un modèle pharmacocinétique. Ces critères sont basés sur les observations, les hyperparamètres et la vraisemblance. Nous avons illustré ces différents critères en utilisant deux jeux de données simulés et un vrai jeu de données. Nous avons évalué par simulation les différents tests possibles sous H0 pour l’un de ces critères basé sur les observations, nommé erreurs de pédiction de distribution normalisées (NPDE). Nous nous sommes finalement intéressés au comportement des NPDE avec des covariables en simulant différents jeux de données de validation sans covariable, avec une covariable discrète ou une covariable continue.

This thesis is about non-linear mixed effect models for population pharmacokinetic and/or pharmacodynamic analyses. We performed a survey of the literature on all the population analyses published between 2002 and 2004, in order to obtain an overview on the different evaluation methods. Secondly, we have developed and illustrated different metrics for external model evaluation. We illustared these different metrics by using two simulated datasets and one real dataset. These metrics are based on observations, hyperparameters and on the likelihood. We evaluated by simulation different tests under the null hypothesis, for one of the metric based on observations, called Normalized Prediction Distribution Error (NPDE). Finally, we illustrated the behaviour of the NPDE with covariate models, by simulating different validation datasets without covariate, with a categorical or a continuous covariate.