Intérêt du (±)-pindolol en co-administration avec un antidépresseur sérotoninergique : étude du rôle des récepteurs 1A et 1B de la sérotonine : approche pharmacologique et génétique

Interest of (±)-pindolol co-administration with a serotonergic antidepressant : study of the role of 1A and 1B serotonin receptors using : a pharmacological and genetical approaches

• Auteur / Autrice : Jean-Philippe Guilloux
• Direction : Alain Gardier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés libres

Pindolol

Autorécepteurs 5-HT1A

Noyau du raphé dorsal

Microdialyse intracérébrale

Comportement

Modèle animal

Anxiété

Dépression

Résumé

Le (±)-pindolol serait efficace pour raccourcir le long délai d'action (4-6 semaines) des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine dans le traitement de la dépression chez l'Homme. Ne connaissant pas précisément les sites d'action centraux du pindolol, nous avons tenté de les identifier à l'aide de tests comportementaux (test de la nage forcée) et neurochimiques (microdialyse intracérébrale in vivo) en utilisant une approche pharmacologique (utilisation de ligands des R5-HT1A) et génétique (utilisation de souris ''knock-out'' [KO] pour le récepteur 5-HT1A et/ou du récepteur 5-HT1B). Les études neurochimiques révèlent une activité agoniste partielle du pindolol sur les récepteurs 5-HT1A du noyau du raphé dorsal. Par contre, ses effets comportementaux seraient médiés par une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT1B postsynaptiques. Enfin, la génération des souris KO 5-HT1A/1B constitueraient un nouveau modèle physiopathologique murin d'anxiété sensible aux anxiolytiques.

(±)-pindolol seems to be useful to shorten the onset of action (4-6 weeks) of selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of human depression. As the precise mechanism of action of pindolol is still unknown, we tried to highlight it using behavourial (forced swimming test) and neurochemical (in vivo intracerebral microdialysis) tests with a pharmacological and genetical approaches (using 5-HT1A receptor antagonists and 5-HT1A and/or 5-HT1B receptor knockout [KO] mice, respectively). Neurochemical experiments showed a partial agonist activity of pindolol on 5-HT1A presynaptic receptors in the dorsal raphé nucleus. In contrary, its behavioural effects may be related to its antagonistic activity at 5-HT1B postsynaptic receptors. Finally, 5-HT1A/1B receptors knockout mice might be a new model of anxiety to test the putative anxiolytic-like activity of new drugs.