Thèse soutenue

Rôle de la protéine phosphatase 2C Wip1 dans la régulation du suppresseur de tumeurs Chk2 en réponse au stress génotoxique

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Auteur / Autrice : Manel Oliva Trastoy
Direction : François Leteurtre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques. Gènes, génomes, cellules
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Paris 11
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

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Résumé

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Les cellules de mammifère possèdent des mécanismes de défense garantissant la correcte transmission de l'information génétique. L'ensemble des réponses cellulaires mises en œuvre lors de l'endommagement de l'ADN est appelé " checkpoint de l'ADN ". Notre étude porte sur la protéine kinase suppresseur de tumeurs Chk2. Les mutations du gène CHEK2 ont été corrélées au syndrome tumoral de Li-Fraumeni chez l'Homme. Pré-activée par phosphorylation de façon ATM-dépendante sur le résidu thréonine 68 (Thr68) lors d'un stress génotoxique, puis finalement activée par autophosphorylation sur la boucle T, Chk2 phosphoryle à son tour ses substrats qui sont impliqués dans l'arrêt du cycle cellulaire, la réparation des dommages de l'ADN et l'apoptose. Les mécanismes d'activation de Chk2 sont globalement bien connus, mais on ne sait toujours pas comment se déroule sa désactivation lorsque les lésions de l'ADN ont été réparées. Le laboratoire a montré en 2002, chez la levure, que les protéines phosphatases 2C de levure Ptc2/3 sont nécessaires à l'inactivation du checkpoint induit par une cassure double brin. Nous montrons ici que cette voie de signalisation est conservée dans les cellules humaines : après une irradiation, la protéine Wip1, ou PP2Cδ, codée par l'oncogène PPM1D, se lie à Chk2 et la déphosphoryle, principalement sur la phospho-Thr68. Wip1 est donc capable de s'opposer à l'activation de Chk2 par ATM. De plus, en utilisant deux lignées tumorales humaines HCT15, l'une n'exprimant pas d'activité Chk2, et l'autre exprimant la protéine HA-Chk2 à des niveaux endogènes, nous avons montré que la surexpression de Wip1 supprime la contribution de Chk2 dans l'arrêt du cycle en phase G2.