Thèse soutenue

Réseaux fonctionnels associés à la résistance innée du cancer colorectal à la chimiothérapie : analyse du transcriptome, annotation fonctionnelle, modélisation systémique

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Auteur / Autrice : Esther Graudens
Direction : Charles Auffray
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences biologiques. Génomique fonctionnelle
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Paris 11
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Résumé

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Le cancer colorectal est une cause majeure de deces dans les pays occidentaux. En outre, la resistance aux traitements est importante des la premiere exposition. L'objectif de ma these etait d'identifier des reseaux fonctionnels contribuant a la resistance innee des tumeurs. Les profils d'expression d'echantillons de tumeurs et metastases de 13 patients atteints de cancer colorectal avance ont ete collectes a l'aide de microreseaux d'adnc avant leur exposition a une chimiotherapie combinee. Des procedures experimentales et analytiques ont ete mises en place pour obtenir des donnees precises et documentees. Un schema experimental soigne a permis de limiter les resultats faussement positifs et negatifs. 679 genes differentiellement exprimes en relation avec les reponses a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Les resultats ont ete verifies et valides par rt-pcr quantitative sur les echantillons de l'etude et deux nouveaux echantillons. L'annotation fonctionnelle des genes selectionnes a permis de determiner les processus biologiques et composants cellulaires associes. Une carte des reseaux fonctionnels a ete construite a l'aide d'un langage de modelisation systemique, permettant de formuler des hypotheses sur les mecanismes sous-jacents. Une cellule resistante se diviserait peu, reparerait rapidement les dommages causes a son adn, presenterait une augmentation de l'efflux des drogues et une matrice extracellulaire figee. Deux groupes de genes predicteurs de la reponse a la chimiotherapie ont ete selectionnes. Ces resultats pourront servir de base pour faciliter le contournement de la resistance par le diagnostic et la mise en Œuvre de nouvelles strategies therapeutiques.