Présentation d'antigènes du VIH aux lymphocytes T par les cellules dendritiques humaines : présentation croisée, optimisation vaccinale

HIV antigens presentation to lymphocytes by human dendritic cells : cross presentation, vaccinal optimisation

• Auteur / Autrice : Guillaume Hoeffel
• Direction : Anne Hosmalin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccins contre le SIDA

Produits du gène gag

Activation des lymphocytes

Cellules dendritiques

Présentation d'antigène

immunologie

VIH (Virus de l'Immunodéficience Humaine)

Résumé

Les cellules dendritiques (DC) sont les seules présentatrices d'antigènes capables d'activer les lymphocytes T (LT) naïfs. Lors de l'infection par le VIH, elles sont cruciales pour initier les réponses immunitaires adaptatives indispensables au contrôle de la réplication virale. Nous avons mis en évidence un transfert d'antigènes du VIH aux DC, depuis des LT CD4 infectés vivants. Ces antigènes sont aussi efficacement présentés aux LT CD8 que ceux issus de débris apoptotiques, et plus efficacement que ceux du VIH libre. Nous avons aussi montré l'antigénicité de DC transfectées par des ARNm de gag du VIH. Ces résultats permettent d'envisager des thérapies contre les formes provirales issues des cellules quiescentes qui sont des réservoirs viraux difficiles à éradiquer. Dans un but de vaccination préventive, nous avons comparé des vecteurs vaccinaux rougeole, MVA, Ad5 et BCG, codant le gène gag du VIH. Nous montrons que les vecteurs viraux induisent une maturation incomplète des DC, tandis que le BCG induit une maturation complète, mais beaucoup d'IL1O. Nous avons alors restauré les propriétés déficientes de ces vecteurs par des agonistes des récepteurs de type Toll. Enfin nous montrons que les DC plasmacytoïdes (pDC) humaines peuvent effectuer la présentation croisée d'un vaccin lipopeptidique, et d'antigènes issus de LT CD4 infectés apoptotiques. La présentation croisée par les pDC pourrait conduire à la tolérance en l'absence d'une stimulation appropriée. Nous montrons qu'une stimulation par le virus de la grippe augmente les réponses effectrices induites par la présentation croisée des pDC. Ces résultats devraient améliorer les protocoles de vaccination contre le VIH.

Dendritic cells (DC) are the only antigen presenting cells able to stimulate naive T lymphocytes. Upon HIV infection, they are crucial to initiate adaptive immune responses that control viral replication. We have shown the transfer of HIV antigens to DC from live infected CD4 T cells. These antigens were presented as efficiently as those from apoptotic infected CD4 T cells and much more effïciently than those from free HIV particles. We also showed the antigenic potential of HTV gag mRNA transfected DC. These results may be important in developing new therapies against provirus from resting cells that represent an important viral reservoir difficult to eradicate. To improve preventive vaccination, we compared the vaccinal vectors MV (measles), MVA, Ad5 and BCG, all encoding the HlV-1lai gag gene. We showed that the viral vectors induced an incomplete DC maturation, whereas BCG induces complete maturation but high levels of IL 10. We were able to restore these missing properties by using specific TLR agonists. Finally, we demonstrated that plasmacytoid dendritic cells (pDC) can cross-present a vaccinal lipopeptide and HIV antigens from infected, apoptotic CD4 T cells. Cross-presentation by pDC might lead to tolerance in vivo in the absence of an appropriate stimulation. We show here that stimulation with Influenza virus enhances effector responses induced by cross presentation by pDC. These results will hopefully be useful in designing new vaccination strategies against HIV.