Implication d'une forme d'hCG anormale et de son récepteur (R-LH/CG) dans le développement placentaire lors d'une grossesse associée à une trisomie 21

Implication of an abnormal hCG and its receptor (LH/CG-R) in the placental development during affected trisomy 21 pregnancy

• Auteur / Autrice : Guillaume Pidoux
• Direction : Jean-Louis Frendo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de Down

Différenciation cellulaire

Trophoblastes

Récepteur LH

Placentation

Complications de la grossesse

Résumé

Le développement du placenta humain lors d'une grossesse associée à une trisomie 21 est caractérisé par différentes anomalies, conduisant notamment à un défaut de formation et de fonctionnalité du syncytiotrophoblaste. Le syncytiotrophoblaste, qui provient de la fusion et de la différenciation des cytotrophoblastes, joue un rôle essentiel dans le maintien de la grossesse en assurant le transport des nutriments indispensables au développement fœtal et en sécrétant dans le sang maternel les hormones de la grossesse comme l'hCG. Les cytotrophoblastes issus de placentas trisomiques fusionnent peu ou avec un certain retard et le syncytiotrophoblaste résultant est à l'origine d'une synthèse et d'une sécrétion d'hCG diminuée, anormalement glycosylée et biologiquement moins active par rapport aux cellules issues de placenta normal. Cependant, lors d'une grossesse associée à une trisomie 21, l'hCG est retrouvée augmentée dans le sang maternel. Nous sommes donc confronté à un paradoxe: d'un côté une synthèse d'hCG diminuée et de l'autre, un taux sérique maternel augmenté. Nous avons montré que ce paradoxe ne s'explique pas par une anomalie de clairance de l'hCG anormalement glycosylée, ni par une augmentation de sa demi-vie plasmatique après expulsion du placenta. Il semblerait donc qu'il existe une élimination anormale de l'hCG par le placenta dans les grossesses affectées par une trisomie 21. Pour mieux comprendre le défaut de formation du syncytiotrophoblaste observé dans les cellules trophoblastiques trisomiques et le paradoxe observé entre la faible production d'hCG et son taux sérique maternel anormalement élevé, nous avons étudié la fonctionnalité et l'interaction de l'hCG anormale avec son récepteur (R-LH/CG). Nous avons montré pour la première fois que l'expression du R-LH/CG est régulée au cours de la différenciation trophoblastique. De plus, nous avons caractérisé d'un point de vue biochimique et moléculaire le R-LH/CG dans les cytotrophoblastes trisomiques, montrant qu'il existe une très nette diminution de l'expression de la forme mature du R-LH/CG dans les cellules trophoblastiques trisomiques. L'utilisation de RNAi inhibant spécifiquement l'expression du R-LH/CG dans les cytotrophoblastes normaux, nous permet de mimer le phenotype observé dans les cellules trophoblastiques trisomiques (le défaut de formation syncytiale). Mais plus intéressant, nous avons montré que le défaut de différenciation observé dans les cellules trisomiques est réversible par l'action d'une hCG recombinante fonctionnelle, entraînant la fusion et la différenciation des cytotrophoblastes issus de grossesses associées à une trisomie 21. L'ensemble de nos travaux montre que la diminution de l'expression du R-LH/CG associée à une hCG anormalement glycosylée et biologiquement moins active semble être impliquée dans le défaut de formation syncytiale et dans le recaptage de l'hormone par le placenta, permettant alors d'expliquer le paradoxe de l'hCG dans la trisomie 21.

In women bearing a trisomy 21 -affected fetus, there are severe abnormalities during the placental development, leading to a defect in the formation and functionality of the syncytiotrophoblast (ST). ST, which arises from fusion and differentiation of cytotrophoblasts (CT), plays an essential role in the maintenance of the pregnancy by transporting the nutrients necessary to fetal development and secreting in maternal blood the placental hormone hCG. In T21-affected pregnancies, CT don't fused properly and the resulting ST secretes an abnormal and weakly bioactive hCG. To better understand the defect of ST formation occurring in placental development of T21 -affected pregnancies, we have studied the functionality and the interaction of the abnormal hCG with its receptor (LH/CG-R). In this study, we describe for the first time that in T21, it exists a severe decrease in the number of mature LH/CG-R expressed at the cell surface and that abnormal secreted hCG can bind to its receptor. Indeed, in T21, decrease of LH/CG-R expression associated with a weakly bioactive hCG may be involved in the ST formation defect as illustrated by the fact that specific inhibition of LH/CG-R expression by siRNA in normal CT mimics the T21 phenotype (defect of ST formation). More interestingly, treatment of T21-affected CT by a normal exogenous hCG reverses the T21 phenotype, allowing CT to fuse and form a functional ST.