Thèse soutenue

Etude des différentes formes génétiques des adénomes hépatocellulaires

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Auteur / Autrice : Emmanuelle Jeannot
Direction : Jessica Zucman-Rossi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Paris 7

Résumé

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Les adénomes hépatocellulaires (AHC) sont des tumeurs bénignes rares du foie et affectent principalement les femmes jeunes, sous contraception orale. La complication majeure des AHC est une rupture hémorragique de la tumeur, la transformation maligne est un événement exceptionnel. Le but de ma thèse a été de mieux caractériser les AHC sur un plan moléculaires et de rechercher des facteurs génétiques de prédisposition au développement de ces tumeurs. Nous avons identifié des mutations bialléliques du gène codant HNF1a dans près de la moitié des AHC, suggérant qu'il s'agissait d'un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la survenue d'AHC. Nous avons pu observer que le développement d'AHC mutés HNF1α pouvait être associé au diabète MODY3 et de façon exceptionnelle, à une polypose adénomateuse familiale. Dans 15% des cas d'AHC mutés HNF1a, l'une des deux mutations était d'origine constitutionnelle et prédisposait au développement d'adénomatose (nombre de nodules tumoraux >10). De plus, nous avons pu constater que la nature des mutations dans les cas d'AHC sporadiques suggérait que la survenue des mutations était liée à un mécanisme de génotoxicité. Compte-tenu de la relation établie entre contraceptifs oraux et AHC, nous avons recherché des variants génétiques dans 10 enzymes du métabolisme de l'œstradiol. Nous avons identifié des variants constitutionnels de CYP1B1 qui diminuaient son activité dans 8 cas d'AHC mutés HNF1α. Enfin, nous avons pu améliorer la classification des AHC en distinguant 4 groupes. Parmi ceux-ci, nous avons mis en évidence que le groupe des AHC présentant une activation de la β-caténine était associé à un risque accru de transformation maligne.