Thèse soutenue

Etude de l'apoptose induite par l'acide rétinoique tout-trans, dans un modèle de leucémie à éosinophiles : implication dans le traitement des syndromes hypereosinophiliques

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Auteur / Autrice : Carine Robert
Direction : Christine Chomienne-Thomas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

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Résumé

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Les syndromes d'hyperéosinophilies essentielles/leucémies chroniques à éosinophiles (HES/CEL) sont des maladies mortelles dues à l'accumulation en nombre anormalement élevé d'éosinophiles dans les tissus de l'organisme. L'identification de la protéine tyrosine kinase FIPILl/PDGFRa (F/P) dans 50% des cas de CEL a permis d'offrir via l'utilisation du mésylate d'imatinib (IM), inhibiteur de F/P, un traitement efficace, aux patients atteints. Cependant, des cas de résistances à ce traitement ont déjà été rapportés. Afin d'améliorer le traitement des CEL exprimant F/P, nous avons étudié les effets d'un agent différenciant utilisé en thérapeutique, l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA), sur la lignée EoL-1, unique modèle d'étude in vitro des CEL ainsi que sur des prélèvements de cellules de patients CEL exprimant F/P. Nous avons ainsi montré que l'ATRA (i) même à très faible concentration, induit l'apoptose des cellules EoL-1 par un mécanisme dépendant de l'activation du récepteur à l'acide rétinoïque de type a, (ii) inhibe spécifiquement la croissance des colonies éosinophiles obtenues à partir de cellules de patients CEL exprimant F/P, (iii) coopère avec les inhibiteurs de tyrosine kinase pour induire l'apoptose des cellules EoL-1 et (iv) induit l'apoptose des cellules résistantes à l'IM dérivées de la lignée EoL-1. Nos résultats suggèrent que l'ATRA associé aux inhibiteurs de tyrosine kinase dérivés de l'IM, pourrait améliorer l'efficacité thérapeutique du traitement conventionnel des HES/CEL tout en limitant l'acquisition de résistance. De plus, l'ATRA seul, pourrait offrir une nouvelle perspective de traitement aux patients résistants aux inhibiteurs de tyrosine kinase.