Etudes des interactions précoces virus/hôte associées à la résistance au SIDA du singe vert d'Afrique infecté par le SIVagm

Study of early virus/host interactions associated with resistance to AIDS of SlVagm-infected African Green Monkeys

• Auteur / Autrice : Mickaël Ploquin
• Direction : Françoise Barré-Sinoussi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie. Virologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cercopithecus aethiops

Lymphocytes T

Activation des lymphocytes

Facteur de croissance transformant bêta-1

Cellules dendritiques

Virus de l'immunodéficience simienne

Résumé

Les niveaux d'activation lymphocytaire T dès les phases précoces de l'infection par le VIH-1 chez l'Homme sont prédictifs de la progression vers le SIDA. L'infection non pathogène SlVagm des singes verts d'Afrique (AGM) est caractérisée par des virémies similaires à celles observées dans les infections pathogènes VTH-1/SIVmac chez l'Homme et le macaque. En revanche, les AGM infectés ne montrent aucun signe d'activation lymphocytaire T chronique. Lors de l'infection SlVagm, la charge virale ganglionnaire (CVG) reste faible comparativement aux infections pathogènes VIH-1/SIVmac. Nous avons émis l'hypothèse que l'absence de SIDA chez les AGM serait due (i) à un défaut de dissémination virale par les cellules dendritiques myéloïdes (mDC) exprimant DC-SIGN (CD209) aux lymphocytes T CD4+ et/ou à (ii) un contrôle rapide de l'activation des lymphocytes T qui pourrait à la fois diminuer le nombre de cellules cibles du virus et préserver le pool des lymphocytes T CD4+. Ce travail montre la capacité des mDC d'AGM à transmettre les virus via DC-SIGN. D'autres facteurs tels que les niveaux d'activation des lymphocytes T CD4+ en réponse à l'infection sont alors responsables des différences de CVG entre les infections VIH/SIV pathogènes et non-pathogènes. L'étude a révélé l'induction d'un environnement anti-inflammatoire (TGF-p, Foxp3) à 24h post-infection suivie d'une production d'IL-10 plasmatique chez les AGM. Cette réponse précoce anti-inflammatoire est retardée en primo-infection SlVmac et semble associée chez l'AGM à une induction de lymphocytes T régulateurs qui pourraient prévenir l'activation T chronique et délétère observée lors des infections pathogènes VIH- 1/SIVmac.

The non-pathogenic SlVagm infection in African Green Monkeys (AGM) is associated with high viremia as observed in pathogenic HIV-1 and SlVmac infections in humans and macaques. However, AGM display lower viral loads in lymph nodes and lack of signs of aberrant and chronic generalized T cell activation. In primary HIV-1 infection in humans, T cell activation levels determine the rate of disease progression. We raised the hypothesis that AGM do not develop AIDS due to (i) the absence of viral dissemination from myeloid dendritic cells (mDC) expressing DC-SIGN (CD209) to CD4+ T cells in lymph nodes and/or due to (ii) a rapid control of T cell activation decreasing the pool of target T cells and preventing the loss of CD4+ T cells. This study shows that the capacity of DC-SIGN from AGM to capture and transmit HIV/SIV is not linked to levels of viral load in lymph nodes and suggests that others factors such as levels of T cell activation might explain thé different profiles of viral replication in lymph nodes between pathogenic and non-pathogenic HIV/SIV infections. The study of SlVagm infection revealed an early induction of an anti-inflammatory environment (TGF-p, Foxp3) at 24 hours after infection followed by a strong IL-10 response in plasma. In contrast to SlVagm infection, this induction is delayed during primary pathogenic SlVmac infection. According to our data, the early response in anti-inflammatory cytokines that correlates with the induction of regulatory T cells might play a crucial role for preventing the harmful chronic T-cell activation observed during pathogenic HIV-1/SIVmac infections. 1624 caractères espaces compris receptor that ultimately accounts for virus internalization. Key-words: Dengue virus, dendritic cells, DC-SIGN, E protein, virus internalization.