Du profil transcriptionnel à la caractérisation de la sous-population T CD8+CD57+ chez les patients infectés par le VIH et chez les individus séronégatifs

From the transcriptionnal profiling to the characterization of the CD8+CD57+ T cell subset in HIV patients and uninfected individuals

• Auteur / Autrice : Yannick Le Priol
• Direction : Béhazine Combadière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes CD57

Lymphocytes T

Lymphocytes T CD8+

Cytotoxicité immunologique

VIH (virus)

Résumé

Les lymphocytes T CD8+ sont des effecteurs essentiels de la réponse immunitaire antivirale. Plus que la quantité, la qualité de la réponse cellulaire médiée par les lymphocytes T CD8+ s'avère essentielle à une réponse immunitaire efficace capable de contrôler les infections virales. L'homéostasie lymphocytaire T est modifiée au cours d'une infection virale et le compartiment lymphocytaire connaît un nouvel équilibre. Dans le cas d'une infection par le VIH, outre la déplétion en lymphocytes T CD4+, le nombre et la proportion de lymphocytes T CD8+ augmentent. L'état de différentiation, les capacités migratoires et les fonctions immunes des lymphocytes T CD8+ sont affectés. La sous-population de lymphocytes T CD8+CD57+, minoritaire chez les individus sains, est en expansion lors d'une infection par le VIH et reste importante en phase chronique d'infection. Le rôle de cette sous-population dans la réponse antivirale reste peu connu et controversé. Afin de mieux caractériser la sous-population T CD8+CD57+ nous avons analysé son transcriptome chez les individus sains et les patients infectés par le VIH. Le transcriptome des cellules T CD8+CD57+ du sang périphérique des patients infectés par le VIH est identique à celui des individus non infectés. Les profils transcriptionnels des cellules T CD8+CD57+ et CD8+CD57- différent de manière substantielle. La signature transcriptionnelle des lymphocytes T CD8+CD57+ identifie des cellules avec un potentiel effecteur cytotoxique élevé (perforine, granzymes, granulysine) aussi bien chez les patients infectés par le VIH que chez les individus sains. Les lymphocytes T CD8+CD57+ montrent une spécificité de reconnaissance contre une multiplicité d'antigènes et produisent des quantités importantes d'IFN-gamma et de TNF-alpha. Le profil des transcrits de molécules d'adhérence et de récepteurs aux chimiokines suggère une migration préférentielle de ces cellules vers les tissus non-lymphoïdes. Elles expriment préférentiellement le récepteur aux chimiokines CX3CR1. Le profil d'expression des messagers impliqués dans la régulation du cycle cellulaire montre que ces cellules T CD8+CD57+ présentent des capacités de prolifération et de survie limitées. Elles seraient bloquées en phase G1 du cycle cellulaire et plus sensibles à l'apoptose caspase-dépendante. En conclusion, cette approche post-génomique a permis de préciser l'identité de la sous-population T CD8+CD57+. Il s'avère qu'elle possède un potentiel cytotoxique important malgré ses capacités de prolifération, de survie et de migration réduites. Chez les patients infectés par le VIH, les lymphocytes T CD8+CD57+ sont augmentés en nombre et leur qualité de réponse antivirale ne semble pas affectée. L'expansion de la sous-population lymphocytaire T CD8+CD57+ reflète plus l'état d'activation du système immunitaire qu'un déficit de maturation des cellules T CD8+. Le dilemme entre leurs capacités d'effecteurs cytotoxiques et leurs caractéristiques homéostatiques pose la question de leur véritable capacité à conférer une immunité protectrice.

CD8+ T lymphocytes are main effector cells during the antiviral immune response. More than quantity, the quality of the cellular response mediated by CD8+ T lymphocytes is essential for an efficient immune response capable of controlling viral infections. Viral infections affect T cell homeostasis substantially and the lymphocyte compartment reaches a new state. In the case of an HIV infection, on top of CD4 T lymphocyte depletion, the proportion and the number of CD8 T lymphocytes increase. Differentiation pattern, migratory potencies and immune functions of CD8 T lymphocytes are modified. The CD8+CD57+ T lymphocyte subset, that is small in healthy individuels, is expanded when an HIV infection occurs and becomes a main CD8 T cell subset in the peripherical blood of HIV patients. The role of this T lymphocyte subset in the antiviral response remains almost unknown and controversial. In order to better characterised the CD8+CD57+ T cell subset we performed a transcriptome analysis of these cells issues from HIV-infected and -uninfected individuels. The transcriptome of CD8+CD57+ T cells remained unchanged in HIV patients compared to uninfected individuals. Transcriptional profiles of CD8+CD57+ and CD8+CD57- T cells were substantially distinct. The transcriptional signature of CD8+CD57+ T lymphocytes revealed cells with high effector cytotoxic potentiels (perforin, granzymes, granulysin) in HIV-infected and -uninfected individuals. CD8+CD57+ T lymphocytes are spécifie T cells for a large variety of antigens and produce large amounts of FN-alpha and TNF-gamma. The transcriptional profile of chemokine receptors and adhésion molecules suggests that these cells are destined to migrate to nonlymphoïd tissues. The main chemokine receptor expressed on them is CX3CR1. The mRNA expression profile of the molecules implicated in cell cycle processes show that CD8+CD57+ T cells have limited proliferation and survival capacities. These cells would be blocked in the G1 phase of the cell cycle and sensitive to caspase-dependant apoptosis. To conclude, this postgenomic approach allowed us to confer an identity to the CD8+CD57+ T cell subset. These cells have a high cytotoxic potential even if their migration, proliferation and survival potencies are limited. In HIV patients, the number and proportion of CD8+CD57+ T lymphocytes are increased and the quality of their antiviral response does not seem to be altered. The expansion of the CD8+CD57+ T cell subset reflects an activation of the immune System more than a skewed maturation of CD8+ T cells. The dilemma between their effector cytotoxic potentials and their homeostatic properties ask the question of their real capacity to confer an efficient immune protection.