Identification de FHL2 comme partenaire de la beta-caténine et sa caractérisation dans la régulation de la transcription, la prolifération, la transformation cellulaire et la tumorigenèse

Identification of FHL2 as a novel partner of beta-catenin and its characterization in transcription regulation, proliferation, cellular transformation and tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Charlotte Labalette
• Direction : Yu Wei
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

VIH (virus)

bêta-Caténine

Mutagenèse

Cancérogenèse

Cancer -- Recherche

Mots clés libres

Fhl2

Résumé

L'activation de la ß-caténine est impliquée dans de nombreux cancers. Ses propriétés oncogeniques reposent sur son pouvoir transactivateur. Afin d'approfondir notre compréhension de l'activité de la ß-caténine, nous avons recherché de nouveaux partenaires de la ß-caténine par un crible en double hybride chez la levure. Nous avons ainsi identifié FHL2 comme coactiveur de la ß-caténine. Par sa structure en domaines LIM, FHL2 est impliqué dans la régulation des interactions au sein de complexes multiprotéiques. Nous avons identifié CBP/p300, coactivateurs connus de la ß-caténine, comme partenaires directs de FHL2. Nous avons mis eh évidence la coopération entre FHL2 et CBP/p300 dans divers complexes transcriptionnels impliquant la ß-caténine et analysé le mécanisme de coopération sous-jacent. FHL2 participe à l'activité transcriptionnelle de la ß-caténine et de nombreux autres facteurs de transcription qualifiés de protooncogènes suggérant un rôle de FHL2 dans l'oncogenèse. Nous avons étudié l'impact de l'absence de FHL2 dans la prolifération, l'immortalisation et la transformation grâce à l'étude de fibroblastes embryonnaires issus de souris invalidées dans le gène codant FHL2. Afin d'analyser le rôle de FHL2 dans la tumorigenèse, nous avons généré un modèle de souris transgénique présentant une surexpression de FHL2 dans le foie et l'intestin. En conclusion, nos résultats ont permis de caractériser de nouvelles fonctions de FHL2 dans la régulation de la transcription. De plus, nous avons identifié des propriétés singulières de FHL2 dans l'immortalisation et la transformation qui pourraient présenter des intérêts en applications thérapeutiques antitumorales.

ß-catenin activation is implicated in cancer. Its transactivation function is essential for its oncogenic properties. To get insight into |3-catenin activity regulation, we carried out yeast two-hybrid screen to find novel partners of ß-catenin and identified four and a half LIM-only protein 2 (FHL2). We then demonstrated that FHL2 coactivates ß-catenin. Through its LIM domain structure, FHL2 would be implicated in the regulation of interaction in multi-protein complexes. We have shown that FHL2 can interact directly with CBP/p300 which are known ß-catenin coactivators. We demonstrated synergy between FHL2 and CBP/p300 in several transcriptional complexes in which ß-catenin is implicated and analysed cooperation mechanism below. As FHL2 coactivates ß-catenin and numerous other transcription factors qualified as proto-oncogenes, FHL2 might have a role in oncogenesis. Using mouse embryonic fibroblasts derived from FHL2-nu\l mice we have studied proliferation, immortalization and transformation in the absence of FHL2. To clarify FHL2 function in tumorigenesis we have generated FHL2 transgenic mice characterized by increased expression of FHL2 in liver and intestine. Our results revealed new action of FHL2 in transcription regulation. Moreover we have identified uncommon properties of FHL2 in immortalization and transformation which can be useful for anti-tumoral therapeutic application.