Rôle du facteur de transcription ChREBP dans la régulation transcriptionnelle par le glucose des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse dans le foie : implication dans la physiopathologie de l'obésité et/ ou du diabète de type 2

Role of the transcription factor ChREBP in the transcriptional regulation of glycolytic and lipogenic genes by glucose in liver : direct implication in the physiopathology of obesity and type 2 diabetes

• Auteur / Autrice : Renaud Dentin
• Direction : Catherine Postic
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéatose hépatique

Régulation génétique

Obésité

Diabètes

Insuline

Glycolyse

Mots clés libres

ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein)

Résumé

Dans le foie, la régulation des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse comme la L-pyruvate kinase (L-PK), l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) ou la fatty acid synthase (FAS), assurant la synthèse de novo d'acides gras saturés à partir du glucose, nécessite de fortes concentrations de glucose et d'insuline. Récemment, le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) a été identifié comme le médiateur des effets géniques du glucose sur l'expression du gène de la L-PK, conduisant à notre hypothèse que ChREBP pourrait être également impliqué dans la régulation des gènes de la FAS ou l'ACC dans le foie. Nous avons ainsi montré, en inhibant son expression par la technique des ARN interférants, son implication directe dans la régulation physiologique par le glucose des gènes de la L-PK, de la FAS et de l'ACC. Nous avons également montré que l'augmentation de l'expression ChREBP, dans le foie des souris ob/ob, conduit à l'augmentation de la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse, participant ainsi au développement de la stéatose hépatique, de la résistance périphérique à l'insuline et de l'intolérance au glucose caractérisant leur état d'obésité et d'insulinorésistance. Enfin, les acides gras polyinsaturés en inhibant l'expression et la translocation nucléaire de ChREBP dans l'hépatocyte pourraient diminuer la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse permettant de limiter le développement de la stéatose hépatique. En conclusion, ChREBP constitue un gène candidat pour le traitement des physiopathologies impliquant un dysfonctionnement métabolique du foie, tels que l'obésité ou les syndromes d'insulinorésistance.

In the liver, the regulation of glycolytic and lipogenic gènes like L-pyruvate kinase (L-PK), acetyl-CoA carboxilase (ACC) and fatty acid synthase (FAS), which catalyze fatty acid synthesis from glucose, requires both high glucose and insulin concentration. Recently, the transcription factor ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) has emergea has a major mediator of glucose action on L-PK gene expression. However, in the beginning of this work, its role in the regulation of lipogenic gene was unknown. In this context, we clearly show that decreased ChREBP gene expression, achieved using small interfering RNA, results in a loss of glucose effect on endogenous L-PK, FAS, and ACC gene expression, thereby demonstrating the direct implication of ChREBP in glucose action in liver. The present study also reveals that ChREBP gene expression as well as ChREBP nuclear protein content are significantly increased in liver of ob/ob mice, and that liver-specific inhibition of ChREBP in ob/ob mice markedly improved hepatic steatosis by decreasing lipogenic rates. As consequence, overall glucose tolerance and insulin sensitivity were restored in ob/ob mice. Taken together, our results demonstrate that ChREBP is central for the regulation of lipogenesis in vivo and plays a determinant role in the development of the hepatic steatosis and of insulin resistance in ob/ob mice. Finally, we demonstrate that polyunsaturated fatty acid, by preventing ChREBP gene expression and ChREBP nuclear translocation, decrease glycolytic and lipogenic gene expression and could prevent the development of the hepatic steatosis observed in the pathology of obesity and insulin resistance.