Contribution à l'étude de la régulation transcriptionnelle lors du cycle érythrocytaire de Plasmodium falciparum par l'analyse bioinformatique des acteurs de cette régulation

Contribution to the study of the regulation of the transcription during the erythrocytic cycle of Plasmodium falciparum by bioinformatic analysis of the actors of these regulation

• Auteur / Autrice : Charlotte Boschet
• Direction : Catherine Vaquero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parasitologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Transcription génétique

Éléments de régulation transcriptionnelle

Biologie informatique

Paludisme à Plasmodium falciparum

Régulation génétique

Paludisme

Résumé

Le développement érythrocytaire du parasite Plasmodium falciparum est composé de deux phases successives : une prolifération intense responsable de la maladie et une différenciation en gamétocytes responsable de la dissémination du parasite. Ce changement de statut de la cellule serait en partie dû à une expression différentielle des gènes, notamment à une régulation transcriptionnelle. Cette régulation nécessite l'interaction de deux acteurs dont la caractérisation devrait aboutir à une meilleure connaissance du développement du parasite et permettre de trouver de nouvelles voies pour combattre la maladie. Après identification des promoteurs de gènes, des éléments connus chez les autres eucaryotes ainsi que des éléments dits spécifiques de Plasmodium ont été recherchés à l'aide de différents programmes bioinformatiques, puis regroupés en modules. Les différentes familles de gènes dont l'expression est cordonnée ou altérée par l'expression diminuée d'un facteur de transcription, devraient partager dans leurs promoteurs des éléments de régulation leur permettant d'être exprimées à un moment précis du développement. Des facteurs se liant à l'ADN et impliqués dans la régulation transcriptionnelle ont été recherchés dans le génome du parasite. Des phases ouvertes de lecture codant des facteurs appartenant aux familles de protéines à domaine Myb, à doigt de zinc ou encore avec une architecture p ont été identifiées et les protéines correspondantes modélisées. Le clonage et la caractérisation biochimique de trois de ces facteurs ont confirmé la pertinence de la mise en évidence informatique de ces protéines.

Co-ordinate expression of distinct families of genes is observed during asexual multiplication or sexual development of Plasmodium falciparum in human erythrocytes. These changes of cell status are probably due to differential gene expression controlled by regulation of transcription. This regulation requires two main actors whose interaction is crucial for transcription regulation. A set of genes, whose expression is co-ordinated or altered because of the inhibition of a transcription factor, should share within their promoters some regulatory elements allowing them to be transcribed at a given moment of the development. Diverse regulatory elements have been searched for with several bioinformatic programs and positioned all along the promoter sequences. In addition, some of the regulatory elements have been combined to elicit putative modules of regulation. Factors able to bind DNA have been searched for by sequence homology. Open reading frames encoding factors belonging to families of proteins with Myb domains, zinc fingers or (3-scaifold structures have been revealed and the corresponding proteins modelled by homology. The cloning and the biochemical characterisation of several studied transcription factors have confirmed the relevance of the bioinformatic identification of these proteins. The characterisation of dynamic interactions between regulatory elements and transcription factors should allow a best knowledge of the parasite development and might provide a new strategy to fight against this important human pathogen.