Ontogeny of leptin signalling in the rat : evidence for selective leptin insensitivity

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Carlo
• Direction : Jacques Epelbaum
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Leptine

Noyau arqué

Ob-Rb

Hypothalamus

Développement

Stat3

Résistance à la leptine

Neuropeptides

Résumé

La leptine, hormone produite par les adipocytes, a été identifiée par sa fonction anorexigène. La leptine diminue l’appétit et stimule la dépense énergétique en agissant au niveau de l’hypothalamus et plus particulièrement du noyau arqué hypothalamique (ARC). Les effets métaboliques de la leptine ont été largement décrits chez l’animal adulte mais peu au cours du développement. Durant les premières semaines de vie post-natale, la leptine ne module pas la prise alimentaire mais promeut toutefois la mise en place des projections du noyau arqué vers les régions hypothalamiques réglant la prise alimentaire. Afin de déterminer les mécanismes expliquant l’incapacité de la leptine à réguler la prise alimentaire, les voies de signalisation intracellulaire de la leptine ont été analysées dans des cultures primaires de neurones embryonnaires de l’ARC. Bien que la leptine n’active pas les voies STAT3 et MAPK dans ce modèle, elle réduit d’une part la sécrétion de somatostatine et, d’autre part, l’expression du neuropeptide Y et de la pro-opiomélanocortine (POMC), ces neuropeptides étant impliqués dans la régulation des comportements alimentaires. Suite à ces expériences, la réponse des neurones hypothalamiques à la leptine a été examinée dans le cerveau de jeunes rats à 4 stades post-nataux, 7 jours de vie post-natale (P7), P14, P21 et P28. L’expression des messagers des neuropeptides impliqués dans la régulation de la prise alimentaire: NPY, POMC, « agouti-related peptide » (AgRP), « cocaine- and amphetamine-regulated transcript » (CART) et celle du « suppressor of cytokine signalling-3 » (SOCS-3) ont été analysées 2 heures après une injection intra-péritonéale de leptine. Contrairement aux animaux adultes et au stade P28, le traitement à la leptine n’a pas affecté l’expression de ces neuropeptides dans l’hypothalamus des rats à P7, P14 et P21 rats. Néanmoins, on observe une nette augmentation de l’expression du messager de SOCS-3 dès P14 dans différentes régions de l’hypothalamus mais pas à P7. L’ensemble de ces résultats indique que les rats âgés de moins de 2 semaines sont insensibles aux effets de la leptine et ce, de manière sélective et que les animaux acquièrent une sensibilité complète à la leptine durant leur période de sevrage. En conclusion, cette étude montre que les voies de signalisation de la leptine sont en partie altérées dans les neurones embryonnaires de l’ARC et également dans l’hypothalamus durant les premières semaines de vie post-natale. Toutefois, l’expression des récepteurs à la leptine dans le cerveau en développement est en accord avec le rôle neurodéveloppemental de la leptine. Cette insensibilité partielle pourrait indiquer que la leptine n’inhibe pas directement la prise alimentaire pendant la période postnatale avant que son rôle neurodéveloppemental, dont les mécanismes restent à déterminer, ait été rempli.