Etude fonctionnelle d'un interneurone inhibiteur du cortex cérébelleux : la cellule de Golgi

A functional study of cerebellar Golgi cells

• Auteur / Autrice : Guillaume Dugué
• Direction : Stéphane Dieudonné
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Cervelet

Inhibition

Couplage électrique

Glycine

Cotransmission

Sérotonine

Système vestibulaire

Résumé

Le cortex cérébelleux a attiré expérimentateurs, modélisateurs et théoriciens par la simplicité et la stéréotypie de son architecture synaptique et cellulaire. Il figure ainsi parmi les structures du système nerveux central dont l'étude est la plus avancée. Malgré cela, il n'existe pas encore de consensus sur les mécanismes détaillés de son fonctionnement. Les expérimentateurs doivent poursuivre leur exploration minutieuse des propriétés des neurones du cortex cérébelleux et de leurs interactions. Ceci est particulièrement critique en ce qui concerne les populations d'interneurones inhibiteurs, qui restent mal connues, mais dont l'influence sur l'organisation spatiotemporelle de l'activité est fondamentale. L'étude in vitro du fonctionnement du cortex cérébelleux pourrait par ailleurs bénéficier de nouveaux paradigmes expérimentaux visant à créer des conditions proches du véritable contexte physiologique, notamment par la manipulation de paramètres dépendant de structures extérieures aux cortex cérébelleux (activité entrante, neuromodulation. . . ). Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse contribuent à enrichir les connaissances sur la physiologie du principal interneurone de la couche granulaire du cortex cérébelleux: la cellule de Golgi. Le phénotype glycinergique putatif des cellules de Golgi n'avait jusqu'à présent pas été démontré fonctionnellement. J'ai montré que la libération de glycine par les cellules de Golgi est impliquée dans l'inhibition d'un interneurone excitateur associé aux afférences vestibulaires, la cellule unipolaire en brosse. Des enregistrements de paires de neurones m'ont permis de montrer que la même cellule de Golgi exerce une inhibition GABAergique des cellules en grain, sa cible principale, et une inhibition majoritairement glycinergique des cellules unipolaires en brosse. Le profil pharmacologique de l'inhibition est déterminé par l'expression des récepteurs du GABA et de la glycine sur les cellules postsynaptiques. Ce mode d'organisation est une nouveauté dans les systèmes inhibiteurs où coexistent transmissions GABAergique et glycinergique, et pourrait permettre un mécanisme de modulation synapse-spécifique et activité-dépendante. Contrairement à l'idée qui prévalait, la cellule de Lugaro (le deuxième interneurone inhibiteur de la couche granulaire) n'est pas le seul neurone du cortex cérébelleux dont l'excitabilité est contrôlée par la sérotonine. Les cellules de Golgi peuvent également être dépolarisées par des doses submicromolaires de sérotonine. La sensibilité des cellules de Golgi à la sérotonine n'est pas identique dans tous les lobules du cortex cérébelleux et n'apparaît que tardivement au cours du développement postnatal. L'utilisation d'une souris transgénique dans laquelle les cellules de Golgi expriment une protéine fluorescente m'a permis de réaliser des enregistrements de paires de cellules de Golgi et de constater que ces neurones sont fortement couplés par voie électrique. La partie dépolarisante des potentiels d'action est transmise d'une cellule à l'autre avec une forte atténuation, mais peut être amplifiée par la cellule « post-jonctionnelle ». La partie hyperpolarisante, plus lente, est moins atténuée, et a un effet analogue à un potentiel postsynaptique inhibiteur. Lorsque les cellules de Golgi sont dépolarisées à l'aide de sérotonine ou de kaïnate, leur activité s'organise en un rythme cohérent grâce à l'inhibition réciproque délivrée par la partie hyperpolarisante des potentiels d'action, à travers les connexions électriques. Cette activité se traduit par des bouffées rythmiques de courants postsynaptiques inhibiteurs dans les cellules en grain. Ce mécanisme inédit de rythmogenèse pourrait permettre aux cellules de Golgi d'entrer en résonance avec des entrées périodiques, comme par exemple pendant les oscillations du système sensori-moteur caractérisant les phases de préparation motrice. Enfin des travaux préliminaires m'ont permis de montrer que l'activation pharmacologique des cellules unipolaires en brosse (qui forment un réseau excitateur divergent à l'intérieur de la couche granulaire) représente une voie de recherche prometteuse pour l'élaboration d'un modèle d'activité in vitro du cortex cérébelleux.