Analyse structurale de protéines de l'enveloppe nucléaire impliquées dans des pathologies génétiques

Structural analysis of nuclear envelope proteins involved in genetic pathologies

• Auteur / Autrice : Sandrine Caputo
• Direction : Bernard Gilquin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie structurale
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Lamine A

Man 1

Smads

ADN [Acide Désoxyribonucléique], mutation

RMN [Résonance Magnétique Nucléaire]

Résumé

Les protéines de l’enveloppe nucléaire comme MAN1 et la lamine A sont mutées dans des maladies héréditaires. Notre objectif est de déterminer la structure 3D de ces protéines en complexe avec leurs partenaires afin de proposer des mécanismes moléculaires pour les pathologies correspondantes. La protéine MAN1 se lie aux régulateurs de la transcription Smads et par là est impliquée dans la régulation de la prolifération cellulaire. J’ai montré par RMN que le fragment C-terminal de MAN1 est composé d’un domaine globulaire adoptant un repliement de type Winged Helix et d’une région en échange conformationnel. Ce fragment interagit avec l’ADN et les Smads, et jouerait ainsi un rôle de cofacteur des Smads. J’ai aussi travaillé à l’élucidation des conséquences structurales d’une nouvelle mutation pathogène R439C de la lamine A/C. L’introduction d’une cystéine supplémentaire provoque la formation d’oligomères perturbant les capacités de liaison du domaine muté in vitro.