Genetics of a new syndrome associating thoracic aortic : aneurysm/dissection and patent ductus arteriosus

• Auteur / Autrice : Limin Zhu
• Direction : Xavier Jeunemaître
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Aorte

Anévrysme

Dissection

Persistance du canal artériel

MYH11 [smooth muscle myosin heavy chain 11]

Génétique

Résumé

L’anévrisme de l’aorte thoracique ascendante et/ou la dissection (TAAD) est une pathologie de pronostic sévère. Nous avons étudié une famille française dans laquelle coexistait deux anomalies cardiovasculaires : TAAD chez les adultes et persistance du canal artériel (PCA) chez les enfants. Une étude de liaison sur le génome entier a permis d’identifier le locus responsable en 16p12. 2-p13. 13. Une mutation a été retrouvée sur le gène MYH11 qui code pour la chaîne lourde de la myosine du muscle lisse. La mutation correspond à une délétion de 72 résidus sur le domaine rod de la protéine. Une mutation de délétion de 24 résidus a été retrouvée dans une famille américaine ayant la même symptôme. L’analyse a permis de montrer le mécanisme vraisemblablement dominant négatif de la mutation. Nous avons cherché les mutations du gène MYH11 chez des enfants ayant un PCA sporadique. L’analyse montre que MYH11 ne représente pas un gène de susceptibilité fort à la survenue d’un PCA sporadique.

Patent ductus arteriosus (PDA) is one of the most common congenital heart diseases. Several studies have reported possible genetic susceptibility. We recently showed that mutations in the MYH11 gene result in a disease combining familial thoracic aortic aneurysm/dissection and PDA. The smooth muscle myosin heavy chain has been shown to be involved in closure of the ductus arteriosus. We investigated whether the MYH11 gene was a susceptibility gene for sporadic isolated PDA. Methods and results We studied 60 Caucasian children born after 36 weeks of gestation with isolated PDA. The entire coding sequence of the MYH11 gene was sequenced. The frequencies of rare genetic variants and polymorphisms (SNPs) were compared with 192 normal controls. Two missense mutations were found in two affected individuals. The first (p. Arg669Cys) may affect the actin-binding site of the myosin head. The second (p. Glu1290Gln) may affect the arrangement of the coiled-coil myosin tail. Another variant (p. Arg1535Gln) was observed in 2 patients and in 2 controls. Two coding SNPs (p. Ala1234Thr and p. Val1289Ala) with allele frequencies similar to those in controls were identified. Haplotype analysis after estimating linkage disequilibrium was carried out using six SNPs. Individual genotypes were distributed similarly among cases and controls. However, one of the seven major haplotypes was significantly less frequent among cases (0. 07) than among controls (0. 22) (OR 0. 23 [0. 08- 0. 27]). Conclusions Our findings suggest that the MYH11 gene may be involved only in rare cases of sporadic PDA. A possible protective effect of one haplotype was also suggested