Recherche des protéines impliquées dans la physiopathologie de la mucoviscidose : de la protéomique différentielle vers la compréhension de la maladie

Searching for proteins involved in cystic fibrosis pathogenesis : differential proteomics as a mean to the understanding of the disease

• Auteur / Autrice : Noura Bensalem
• Direction : Aleksander Edelman
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Mucoviscidose

Protéomique

Electrophorèse bidimensionnelle

Spectrométrie de masse

Inflammation

Epithélium

Résumé

La mucoviscidose (MV) est une maladie génétique associée aux mutations du gène CFTR et aux anomalies des épithéliums exocrines. Il existe de nombreux phénotypes MV ne pouvant pas être expliqués seulement par les mutations de CFTR suggérant l’influence d’autres facteurs. L’objectif de ce travail est d’identifier les protéines autres que CFTR influençant la physiopathologie MV. L’analyse protéomique différentielle des cryptes du côlon (siège du défaut de CFTR chez les souris invalidées pour cftr, cftr-/-) des souris normales et cftr-/- montre (i) une diminution d’expression de l’annexine-1 (protéine anti-inflammatoire) chez les souris cftr-/- et dans les cellules nasales de patients avec la mutation Y122X ; (ii) une sous-expression de mCLCA3 (canal Cl- activé par le Ca2+) associée à une diminution de la sécrétion des mucines par le côlon des souris cftr-/-. Ce travail indique que la protéomique permet de démasquer des protéines, qui contribuent à mieux comprendre la physiopathologie MV.

Cystic Fibrosis (CF) is a lethal autosomal recessive genetic disease associated with mutations in the CFTR gene and abnormalities of exocrine epithelia. However, a number of clinical phenotypes can not be explained only by CFTR mutations suggesting the participation of other factors. The aim of this study was to identify the proteins involved in CF pathogenesis. The results of proteomic and cell biology analysis performed on colonic crypts from normal and cftr knock-out mice (cftr-/-, where crypts are the major site of CFTR defect) indicate that (i) annexin-1 (an anti-inflammatory protein) is down-regulated in cftr-/- mice and in epithelial nasal cells of CF patients homozygous for Y122X mutation, (ii) there is a diminished expression of mClCA3 (a potential Ca2+-dependent Cl- channel) associated with a decreased colonic mucin secretion in cftr-/- mice. Altogether, these results indicate that the proteomic approach is useful to unmask proteins that may be involved in CF pathogenesis.