Exploration de nouvelles approches pour accéder à des composés ''cagés'' du GMPc : outils moléculaires pour l'étude de l'amaurose congénitale de Leber

Exploration of new pathways towards ''caged'' compounds of cGMP : Molecular tools for the study of Leber congenital amaurosis

• Auteur / Autrice : Elodie Faurel
• Direction : Hamid Dhimane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

GMP cyclique

Atrophie optique héréditaire de Leber

Thérapie génique

Oeil -- Maladies

Aspect moléculaire

Atrophie optique

Résumé

L'objectif est d'explorer de nouvelles voies d'accès à de nouveaux composés cagés du GMPc utilisables comme outils moléculaires pour l'étude de l'amaurose congénitale de Leber, sévère dystrophie rétinienne. 21% des cas sont dus à la mutation de la guanylate cyclase rétinienne provoquant un déficit en GMPc. La 1ère partie de ce travail est consacrée à la synthèse de groupements photolabiles (coumarines et chromènones) convenablement aménagés. Dans une 2de partie, 2 stratégies pour atteindre nos molécules cibles ont été étudiées. Une 1ère stratégie consiste à coupler le groupe photolabile convenablement aménagé et un dérivé du GMPc. Les composés cibles peuvent également être issus d'un diester de phosphate ou H-phosphonate de guanosine et de groupe photolabile, par cyclisation. Les résultats préliminaires de la préparation de composés cagés de structure originale dont le groupe photolabile serait porté par l'atome O6 de la base du GMPc et non pas par le phosphate sont également exposés.

The goal of this thesis is to explore new approaches to have access to new caged compounds of cGMP as molecular tools for the study of Leber congenital amaurosis, a severe retinal dystrophy. 21% of patients present a mutated photoreceptor-specific guanylate cyclase involving a deficit in cGMP. In the first part of this work, several syntheses of photolabile groups (coumarins and chromenones) are developed. In a second part, two strategies to achieve our desired molecules were studied. The first one consists in coupling the photolabile group of choice and a derivative of cGMP. The target compounds can be obtained from a phosphate or H-phosphonate diester of guanosine and photolabile group, by cyclisation. At last, the preliminary results of preparation of caged compounds with original structure-in which the photolabile group is attached on the exocyclic O6 position of guanosine-are also exposed.