Synthèse et évaluation biologique d'analogues indoliques de la combrétastatine A-4 à potentialité antivasculaire

Synthesis and biological evaluation of indolic analogs of combretastatin A-4, as potential antivascular agents

• Auteur / Autrice : Grégory Dupeyre
• Direction : Sylvie Michel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Toxicologie cellulaire

Dérivés

Combretastatines

Anticancéreux

Résumé

Les substances naturelles représentent une source importante de composés d’intérêt thérapeutique. Certaines de ces molécules sont ainsi utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. Parmi elles, les agents anticancéreux cytotoxiques dits « classiques », détruisent les cellules tumorales directement mais présentent l’inconvénient d’entraîner de nombreux effets secondaires indésirables. Récemment, de nouvelles approches ont été développées afin de pallier à ces problèmes. L’une d’elles consiste à cibler le réseau vasculaire tumoral et à exploiter les différences existant entre les cellules endothéliales de ces vaisseaux et celles des vaisseaux des tissus sains. Détruire ce réseau de néovaisseaux prive la tumeur des apports nécessaires à son développement et provoque sa nécrose. Certaines molécules naturelles peuvent être, là aussi, employées dans ce type de stratégie. Parmi ces composés, la combrétastatine A4, issue de l’écorce de Combretum caffrum Kuntze associe une grande puissance d’action à une structure chimique simple. Cette molécule cible la tubuline du cytosquelette des cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux et entraîne la désorganisation des microtubules, bloquant le flux sanguin alimentant les cellules tumorales et ce, à des doses bien inférieures à sa dose toxique. Ces propriétés en ont fait une tête de série intéressante pour le développement de nouveaux agents anticancéreux. Notre travail a consisté dans un premier temps à synthétiser de nouveaux analogues de type hétérocombrétastatines. Pour cela, nous avons choisi de conserver le 3,4,5-triméthoxyphényle de la combrétastatine A4 et de mimer le cycle B par un indole. L’influence sur les propriétés biologiques de divers paramètres structuraux a été étudiée : nature du pont entre les deux cycles (méthylène, carbinol, carbonyle et thiocarbonyle), substitution de l’azote indolique (alkyle, carbamate et carboxamide) et enfin substitution du noyau indole en positions 5 et 6. Une stratégie de synthèse efficace a été mise au point impliquant essentiellement le couplage d’un N-phénylsulfonylindole avec le chlorure de l’acide 3,4,5-triméthoxybenzoïque dans les conditions de Friedel et Crafts. Nous avons enfin réalisé l’étude systématique des activités biologiques des molécules synthétisées en déterminant leur cytotoxicité sur mélanome B16, leur aptitude à inhiber la polymérisation de la tubuline et à modifier la morphologie de cellules Eahy926.

Natural products represent an essential source of compounds of therapeutic interest. Some of these molecules are used in anticancer chemotherapy. Amongs them, anticancer cytotoxic agents destroy the tumor cells directly but present the drawback of inducing many adverse reactions. Recently, new approaches were developed in order to cope with these problems. One of these strategies consists in targeting the tumoral vascular network and in exploiting the differences existing between endothelial cells of tumoral vessels and of healthy one’s. Destroying this neovessels network starves the tumor from supplies necessary to its development and induces its necrosis. Some natural molecules can be used in this type of strategy. Among them, combretastatin A4, isolated from the bark of the South African shrub Combretum caffrum Kuntze exhibits both a potent activity and a simple chemical stucture. This molecule targets cytoskeletal tubulin of endothelial cells and induces the catastrophe of the microtubules, blocking the blood flow in the tumor vessels at doses quite inferior to its toxic dose. Due to these properties, this molecule has become an interesting lead for the development of new anticancer agents. Our work consisted in synthetizing new heterocombretastatin-type analogs. In orderto, we chose to maintain the 3,4,5-trimethoxyphenyl moiety of combretastatin A4 and to mimic the B cycle with an indole ring. The influence of several structure parameters on biological activities was studied : nature of the bridge between the two cycles (methylene, carbinol, carbonyle or thiocarbonyle), substitution of the indolic nitrogen (alkyle, sulfonamide, carbamate or carboxamide) and substitution of th indole nucleus on the positions 5 and 6. An efficient synthetic strategy was elaborated involving essentially the coupling of a N-phenylsulfonylindole with 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in the Friedel/Crafts conditions. We have systematically assessed the biological activities of the synthesized molecules by determining their cytotoxicity on B16 melanoma, their ability to inhibit tubulin polymerization and to modify the morphology of Eahy926 cells.