Stratégie d'évaluation non clinique d'un médicament anti-rhumatismal anthraquinonique : application à la recherche de nouveaux principes actifs

Non clinical evaluation strategy of an anthraquinonic anti-osteoarthritis drug: its application for the research of new active ingredients

• Auteur / Autrice : Hervé Ficheux
• Direction : Jean-Roger Claude
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie. Toxicologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

Ce travail n'est pas une étude conventionnelle de la toxicité d'une molécule ou de son mécanisme d'action. II s'agit de l'illustration des résultats d'une stratégie de développement d'une molécule selon des exigences logiques mais contraignantes pour le chercheur de l'Industrie Pharmaceutique. La démarche scientifique vise à résoudre une double problématique établir clairement le profil pharmaco/toxicologique d'un principe actif anthraquinonique utilisé dans le traitement de l'arthrose : la diacerhéine. • Proposer une stratégie pour diminuer voire supprimer le principal effet secondaire (effet laxatif) observé au cours des études de toxicologie et confirmé en clinique. L'approche scientifique est constituée de six parties : Un rappel détaillé du processus physiopathologique de l'arthrose parallèlement à la présentation de la diacerhéine utilisée dans le traitement de cette pathologie constitue la première partie. Le profil pharmacologique a été établi : Les travaux entrepris tant in vitro que sur des modèles animaux ont permis d'établir pour la première fois que la diacerhéine est un produit inhibiteur de l'interleukine-l, conduisant ainsi à un ralentissement du catabolisme du cartilage d'où son intérêt dans le traitement de l'arthrose. Le profil toxicologique a été parallèlement défini : Les études menées principalement chez le rongeur et le non-rongeur ont permis de caractériser les effets secondaires. Ainsi un effet laxatif dose-dépendant a été mis en évidence dans les espèces utilisées en toxicologie. Le profil pharmacocinétique est le complément indispensable à l'interprétation des données pharmacologiques et toxicologiques. Il a notamment permis de documenter les paramètres d'absorption et d'élimination chez l'animal et l'homme, deux éléments indispensables dans la problématique étudiée (effet laxatif). L'étude du mécanisme des effets indésirables digestifs a été entreprise ensuite afin de proposer une stratégie pour diminuer voire suppnmer cet effet secondaire. Il s'agit, d'un effet double se caractérisant par une stimulation du péristaltisme et dans une moindre mesure par une diminution de l'absorption hydrique au niveau intestinal. Mise au point de nouvelles entités chimiques : Cette dernière partie est l'aboutissement du travail de mise au point d'un nouveau principe actif original présentant les caractéristiques pharmacologiques du produit princeps mais dénué d'effet secondaire. Après l'étude de plusieurs composés, anthraquinoniques, anthrone et flavone, c'est un composé de la série flavone qui, après avoir été testé dans plusieurs modèles, a montré une réponse très proche de la diacerhéine avec une absence d'effet laxatif chez l'animal. Son développement en cours justifie le caractère confidentiel de cette thèse. Conclusion Ce travail présente d'une part le développement complet d'une molécule active qui a reçu son autorisation de mise sur le marché. D'autre part, il détaille la marche suivre pour aboutir à des dérivés de même activité pharmacologique mais dépourvus d'effets secondaires. Les études menées à ce jour ont permis d'établir la preuve de concept et serviront de pré-requis à la phase d'études réglementaires nécessaires préalable aux essais cliniques

Le développement d'un médicament est un processus long et délicat comportant, en particulier, l'évaluation du risque chez l'homme, partie en grande majorité sous la responsabilité du Département Préclinique. Les travaux de recherche et de développement se poursuivent pendant toute la vie du médicament dans le but d'améliorer l'observance, d'augmenter l'efficacité et la tolérance. Ce travail est une illustration de la stratégie d'évaluation non-clinique d'un médicament anti-rhumatismal anthraquinonique et montre la logique qui a présidé à la mise au point d'un nouveau principe actif prometteur. Toutes les études nécessaires pour mener à bien ce travail sont mises en perspective et replacées dans le contexte où interviennent des contraintes industrielle, scientifique et réglementaire.