Contribution à l'étude de la résistance de Plasmodium falciparum à l'atovaquone-proguanil

Contribution to the study of Plasmodium falciparum resistance to atovaquone-proguanil

• Auteur / Autrice : Lise Musset
• Direction : Jacques Le Bras
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Proguanil

Atovaquone

Résistance aux antipaludiques

Plasmodium falciparum

Résumé

Depuis 2000, l'atovaquone-proguanil (AP) est utilisée dans le traitement des accès simples à Plasmodium falciparum. Au cours de ce doctorat, la sensibilité in vitro à l'atovaquone de 477 isolats africains a été évalué à 1,79 ± 1,3nM. L'association s'est avérée efficace pour le traitement de 459 patients. Les échecs observés montrent que les échecs précoces (0,9%) sont liés à une malabsorption des principes actifs alors que les échecs tardifs (<0,1%) sont liés, au moment de la rechute, à des parasites hautement résistants in vitro (CI50>8000nM) présentant une mutation au niveau du gène du cytochrome b (Y268S ou Y268C), sans amplification associée de ce gène. L'analyse du génome mitochondrial des parasites isolés avant et après l'échec confirme le faible taux de polymorphisme de ce génome et révèle des origines multiples et indépendantes des parasites mutants. L'émergence de parasites résistants à l'AP est fréquente mais le risque actuel de sa dispersion est négligeable.

Atovaquone-proguanil (AP) has become the first line antimalarial therapy in most European infectious diseases wards. This work aimed to better understand falciparum resistance to AP. No natural resistance to atovaquone was detected by in vitro phenotyping in 477 African isolates (IC50 = 1. 79 ± 1,3nM). AP is efficient for treatment of travellers with malaria. Although failures were observed, the majority of early treatment failures were linked to poor drug absorption (0. 9%) while late treatment failures (<0. 1%) were associated with day-failure parasites highly resistant in vitro (IC50>8000nM). The resistant parasites all carried a cytochrome b gene change (Y268S or Y268C) without amplification of this gene. Mitochondrial and nuclear genome analyses of parasites collected before and after parasite recrudescence show that these mutations have appeared independently within each patient in failure. As resistance emerged outside transmission areas, its spread is unlikely.