Implication du gène WWOX dans la tumorigenèse mammaire

Implication of the gene WWOX in breast tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Nadège Karine Bouteille
• Direction : Rosette Lidereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la matière. Cellule normale et pathologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés contrôlés

bêta-Caténine

Tumeurs du sein

Cancer du sein

Résumé

Le gène suppresseur de tumeur WWOX est fréquemment délété dans les tumeurs mammaires, cependant ses fonctions sont peu connues. Afin de mieux définir le rôle de WWOX dans la tumorigenèse mammaire, nous avons identifié deux nouveaux partenaires de WWOX : Dishevelled-2 et ECOP. Dishevelled-2 est un effecteur de la voie de signalisation Wnt/β-caténine qui favorise la tumorigenèse. Notre travail a établi le rôle inhibiteur de WWOX sur cette voie. WWOX agit en aval du complexe de dégradation de la β-caténine en se liant et en inhibant β-caténine nucléaire. D'un autre côté, nous avons mis en évidence l'interaction de WWOX avec ECOP. Nous avons démontré qu'ECOP est un putatif oncogène et qu'il relocalise WWOX dans le compartiment périnucléaire, affectant potentiellement l'activité suppresseur de tumeur de WWOX. Nos résultats suggèrent ainsi que WWOX pourrait inhiber la tumorigenèse mammaire en régulant négativement ECOP et la voie Wnt/β-caténine.

The tumour suppressor gene WW-domain-containing oxidoreductase (WWOX) is frequently deleted in breast tumours however its functions are little known. In order to better define WWOX role in breast tumorigenesis, we identified Dishevelled-2 and ECOP as new partners of WWOX. Dishevelled-2 is an effector of the Wnt/β-catenin signaling pathway which supports tumorigenesis. Our work establishes the inhibiting role of WWOX on this pathway. WWOX acts downstream the β-catenin-degradation complex by binding and inhibiting the nuclear β-catenin. On the other hand, we highlighted the interaction of WWOX with ECOP. We demonstrated that ECOP is a putative oncogene and that ECOP relocated WWOX to the perinuclear compartment, potentially affecting the tumor suppressor activity of WWOX. Our results thus suggest that WWOX could inhibit breast tumorigenesis by negatively regulating ECOP and the Wnt/β-catenin pathway.