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Création et utilisation de chimiothèques optimisées pour la recherche in silico de nouveaux composés bioactifs
| Auteur / Autrice : | Aurélien Monge |
| Direction : | Luc Morin-Allory |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Chimie informatique et théorique |
| Date : | Soutenance en 2006 |
| Etablissement(s) : | Orléans |
Mots clés
Résumé
Les tests de criblages, qu’ils soient réels ou virtuels, permettent d’explorer des espaces chimiques donnés afin d’identifier de nouveaux principes actifs potentiels. Le choix des molécules à tester joue un rôle essentiel dans le succès d’un criblage. Les deux étapes importantes dans la préparation des molécules pour le criblage sont le choix, pour un test de criblage donné, de l’ensemble des molécules à considérer et la sélection, au sein de cet ensemble, des molécules pertinentes. Idéalement la préparation des composés destinés au criblage devrait se faire grâce à un logiciel dédié à cette problématique. Il n’existe cependant aucun logiciel qui soit complètement adapté. Nous avons donc entrepris le développement d’un logiciel de ce type : ScreeningAssistant. Ce logiciel s’appuie sur un système de gestion de bases de données et permet de créer et de maintenir à jour des chimiothèques de plusieurs millions de molécules uniques provenant de fournisseurs différents. Il permet également de filtrer les structures, en éliminant les molécules potentiellement problématiques ou avec des probabilités d’activités faibles, et de sélectionner un ensemble de composés divers. Des analyses graphiques automatiques sont également disponibles. Ce logiciel a été utilisé pour l’analyse d’une base de 5 millions de références provenant de 38 fournisseurs de produits chimiques. La proportion de composés uniques, originaux, « drug-like », « lead-like », et divers ont été comparés. La diversité a été étudiée en utilisant des notions différentes, et un score de diversité globale, prenant en compte la diversité suivant les différents critères, a été proposé. Différentes applications de sélection de composés pour le criblage sont présentées. Ces applications utilisent le programme ScreeningAssistant et d’autres algorithmes développés pour résoudre certains problèmes particuliers.