Thèse soutenue

La fatty aldehyde dehydrogenase : régulation de son expression et rôle protecteur contre le stress oxydant dans l'action de l'insuline

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Auteur / Autrice : Damien Demozay
Direction : Emmanuel Van Obberghen
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Nice
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

Mots clés

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Résumé

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La voie de la Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) régule l’expression de nombreux gènes. Par une technique d’analyse différentielle d’expression, nous avons identifié des gènes dont l’expression est régulée par la PI3K en réponse à l’insuline dans des adipocytes isolés de rats. L’un code pour la Fatty Aldehyde Dehydrogenase (FALDH), enzyme clé de la détoxification des aldéhydes issus de la peroxydation lipidique tels que l’hydroxynonénal (HNE). Ces aldéhydes contribuent au stress oxydant associé au diabète de type 2. Dans un premier temps, nous avons caractérisé l’expression du gène codant pour la FALDH et mis en évidence chez le rat après injection d’insuline une augmentation de l’expression de ce gène dans le foie et le tissu adipeux blanc. A l’inverse, cette régulation par l’insuline est perdue dans deux modèles de souris insulinorésistantes, ainsi que chez des rats traités à la steptozotocine, qui constituent un modèle hypoinsulinémique de type 1. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les effets du stress oxydant sur la signalisation insulinique dans les adipocytes 3T3-L1. Nous avons montré une forte diminution des IRS-1 et IRS-2, et de la tyrosine phosphorylation associée, en présence de HNE. De plus, nous avons détecté une augmentation de la liaison covalente HNE/IRS-1. Aussi, les activités PI3K et PKB sont diminuées en présence de HNE, ce qui entraîne l’altération de fonctions métaboliques contrôlées par l’insuline. Nous avons montré ensuite que la FALDH restaure en partie la phosphorylation sur tyrosine d(IRS et les réponses métaboliques stimulées par l’insuline, en présence de HNE suggérant que la LALDH améliore la signalisation insulinique dans les adipocytes 3T3-L1 soumis à un stress oxydant. En conclusion, notre étude a montré l’implication des aldéhydes réactifs dans le développement de la résistance à l’insuline, et le rôle protecteur que peut y jouer une enzyme de détoxification comme la FALDH dont l’expression est contrôlée par l’insuline.