Étude des effets des produits de glycation dans le développement de la résistance à l'insuline

Study of the effects of glycation products in the development of insulin resistance

• Auteur / Autrice : Anne Pierron
• Direction : Jean Giudicelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rétine

Myocytes

Diabètes

Protéine kinase C

Insulinorésistance

Méthylglyoxal

Glycosylation

Résumé

Chez les patients diabétiques, l’hyperglycémie chronique est à l’origine d’une production accrue de produits de glycation, les AGEs (advanced glycation end-products), impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline et dans les complications du diabète. Au cours de ma thèse, nous avons étudié et comparé l’effet de deux produits de glycation, l’albumine glyquée (HGA) et le méthylglyoxal (MGO), sur les voies de signalisation de l’insuline dans des cellules rétiniennes (ARPE-19) et musculaires (L6). HGA est un produit de glycation précoce qui exerce ses effets via sa fixation à un récepteur cellulaire, permettant l’initiation de signaux intracellulaires. Le MGO est un produit de dégradation du glucose hautement réactif et un précurseur majeur des AGEs intracellulaires. Nos travaux ont permis de montrer que ces deux produits de glycation altèrent rapidement et différemment les voies de signalisation de l’insuline. En présence de HGA ou de MGO, la stimulation induite par l’insuline de la voie mitogénique n’est pas altérée, alors que la voie métabolique stimulée par l’insuline est inhibée. La fixation de HGA sur le récepteur RAGE induit la formation d’un complexe RAGE - IRS-1 - PKCa, impliqué dans l’activation de PKCa et la phosphorylation sur résidus sérine spécifiques d’IRS-1, inhibant ainsi la voie métabolique de l’insuline. L’augmentation intracellulaire de MGO induit la formation d’adduits d’IRS-1, à la base de l’inhibition de la voie métabolique, vraisemblablement consécutive à des modifications structurales d’IRS-1. Les produits de glycation jouent donc un rôle important dans le développement de la résistance à l’insuline et dans les complications du diabète.

In diabetic patients, chronic hyperglycemia leads to an increase in the formation of glycation products, which are termed AGEs (advanced glycation end-products). These modifications alter the function of these molecules and lead to deleterious cellular effects. AGEs are implicated in the development of insulin resistance and in diabetic complications, particularly diabetic retinopathy. In the work presented in my thesis, we have studied and compared the effect of two glycation products, human glycated albumin (HGA) and methylglyoxal (MGO), on insulin signaling pathways in retinal cells (ARPE-19) and muscular cells (L6). HGA is an early glycation product that exerts its effects via its fixation on an extracellular receptor, initiating intracellular signals. MGO is a highly reactive degradation product of glucose, and a major precursor of intracellular AGEs. Our results show that these two glycation products rapidly and differentially alter insulin signaling pathways. In presence of HGA or MGO, insulin-induced stimulation of the MAPK pathway is unchanged, whereas the insulin-induced PI3K/PKB pathway is inhibited. Fixation of HGA on RAGE receptor induces the formation of a RAGE - IRS-1 - PKCa complex. Formation of this complex induces the activation of PKCa and the phosphorylation of IRS-1 on specific serine residues, inhibiting the metabolic pathway of insulin. The intracellular increase of MGO induces the formation of IRS-1 adducts, leading to the inhibition of the metabolic pathway, probably due to structural modifications of IRS-1. Our results suggest that glycation products play a crucial role in the development of insulin resistance and in diabetic complications.