Thèse soutenue

Effets des antiandrogènes sur la prostate de rat : approches protéomiques et génomiques : mise en évidence d'un nouveau marqueur potentiel des effets antiandrogéniques

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Auteur / Autrice : Corinne Cayatte
Direction : Bernard Rossi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Nice
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les perturbateurs endocriniens sont des agents exogènes qui interfèrent avec les hormones naturelles agissant sur l'homéostasie, la reproduction, le développement ou le comportement des organismes. Leur abondance dans l'environnement pose un véritable problème de santé publique qui nécessite aujourd'hui de développer de nouvelles stratégies de recherche en toxicologie. Parmi celles-ci, la toxico-protéomique et la toxico-génomique sont en plein essor. La prostate, dont le développement et l'homéostasie sont sous le contrôle direct des androgènes, constitue un organe de choix pour étudier les effets des antiandrogènes, l'une des principales classes de perturbateurs endocriniens. Au cours de ce travail de thèse, nous avons ainsi étudié les effets de deux molécules de référence sur la prostate: le finastéride (inhibiteur de la 5 a-réductase de type 2), le flutamide (inhibiteur compétitif du récepteur aux androgènes). L'analyse toxicologique classique, définie par la directive 407 de l'OCDE étudie les effets sur un organisme engendrés par une exposition chronique de 28 jours à une substance. Elle comporte les mesures du poids des organes reproducteurs, des concentrations hormonales et des études histologiques. Ces analyses nous ont permis de confirmer l'activité antiandrogénique de ces 2 molécules, principalement caractérisée par une atrophie prostatique et une augmentation des concentrations circulantes de testostérone et d'hormone lutéinisante. L'étude comparative du protéome des prostates ventrales des animaux contrôles et traités pendant 28 jours nous a permis d'identifier 37 et 21 protéines, dont le niveau d'expression est modulé par l'exposition respectivement au finastéride et au flutamide. De manière intéressante, la fonction de ces protéines reflète l'atteinte du tissu épithélial prostatique : une diminution de l'activité sécrétoire, une dérégulation du stress oxydatif, de la détoxification et de l'apoptose, qui seraient responsables en partie de l'atrophie prostatique observée en réponse à la déprivation en androgènes. De plus, 7 protéines sont modulées de façon identique par les 2 antiandrogènes. Parmi celle-ci, nous avons mis en évidence, pour la première fois chez le rat, une protéine similaire à la L-amino acide oxydase-1 (Lao1) présente uniquement dans l'épithélium prostatique. Cette enzyme, dont l'expression est fortement augmentée par le finastéride et le flutamide, produit du peroxyde d'hydrogène qui pourrait jouer un rôle important dans l'atrophie prostatique induite par les antiandrogènes. Par ailleurs, une étude toxicologique aigüe a montré que le niveau d'expression de la Lao1 augmente fortement dès 48h après l'administration d'un bolus unique de flutamide, alors qu'aucune lésion tissulaire n'est observable histologiquement, ce qui fait de cette protéine un marqueur potentiel prédictif intéressant des effets des antiandrogènes. Enfin, l'étude du transcriptome des prostates ventrales de rats de cette dernière étude toxicologique aigüe, a révélé que la modulation d'expression de gènes impliqués dans la croissance, la prolifération et la mort cellulaire, le métabolisme des lipides et l'inflammation, déjà décrite après castration, intervient dès 8 h après traitement et constitue un marqueur prédictif précoce d'une activité antiandrogénique.