Recherche Avancée

Thèse soutenue

Les récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe III : en quête d'outils pharmacologiques spécifiques

FR
Auteur / Autrice : Mélanie Frauli-El Agrebi
Direction : Laurent Prézeau
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie santé. Sciences chimiques et biologiques pour la santé
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

FR

Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlu) du groupe III (mGlu4, 6, 7 et 8) sont des cibles bien validées in vitro pour leur caractère neuroprotecteur. Toutefois, le manque d'outils pharmacologiques spécifiques et performants limite l'exploitation du potentiel thérapeutique de ces récepteurs. La première partie de ce travail a porté sur la validation de ce potentiel dans des modèles animaux de maladies du système nerveux central (par exemple, anxiété et addiction) à l'aide d'un agoniste spécifique des mGlu du groupe III, et sur la démonstration de la capacité de cette molécule à traverser la barrière hémato-encéphalique. Dans un deuxième temps, une librairie de composés, issus d'un travail de chimie médicinale autour de ce ligand, a été créée en vue de rechercher des molécules plus affines et présentant une meilleure sélectivité pour les sous-types des récepteurs du groupe III. Cette librairie a été criblée à l'aide de tests fonctionnels, et c'est ainsi que le composé FP0429, premier agoniste préférentiel du sous-type mGlu4, a pu être identifié. Cette molécule originale permet de différencier les récepteurs mGlu4 et mGlu8, car elle est un agoniste total sur mGlu4 et très partiel sur mGlu8. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, nous avons exploité le profil pharmacologique unique de FP0429 afin d'étudier les déterminants moléculaires et structuraux impliqués dans le mécanisme d'agonisme partiel des récepteurs mGlu. Une double approche de mutagenèse dirigée et de modélisation moléculaire a été utilisée, et a permis de proposer l'hypothèse d'un mécanisme d'agonisme partiel reposant sur la régulation de la fermeture du domaine extracellulaire des récepteurs mGlu.