Tumeurs juvéniles de la granulosa : analyse moléculaire de la Gαs et des gènes de la détermination gonadique

• Auteur / Autrice : Nicolas Kalfa
• Direction : Charles Sultan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine et biologie du développement et de la reproduction
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Processus de détermination du sexe

Sous-unités alpha Gs des protéines G

Tumeur de la granulosa

Chez l'enfant

Cancer

Gènes Sox

Différenciation sexuelle

Protéines G

Tumeurs

Valvatides

Résumé

Les tumeurs ovariennes des cordons sexuels sont des tumeurs rares qui se développent aux dépens des cellules non germinales de l'ovaire. Depuis deux décennies l'individualisation des tumeurs juvéniles de la granulosa a constitué une avancée majeure dans le traitement de ces tumeurs de l'enfant. Cependant leur physiopathologie reste indéterminée. L'objectif de cette thèse est de rechercher dans ces tumeurs une éventuelle implication de la voie de la signalisation de la Gαs et une dysrégulation de l'expression des gènes de la détermination gonadique. A travers une étude multicentrique nationale en collaboration avec la Société Française des Cancers de l'Enfant et 8 centres d'endocrinologie pédiatrique, incluant 46 patients, nous avons démontré 1- la présence de mutations activatrices de la protéine de transduction Gsα par microdissection laser, amplification sélective et séquençage dans 30% des tumeurs (R201H, R201C). Cette mutation constitue un facteur pronostique majeur de récidive et d'extension locorégionale de ces tumeurs. 2- l'efficacité et la fiabilité d'une nouvelle méthode de détection de ces mutations par PNA clamping, méthode également applicable au diagnostic précoce d'endocrinopathie de l'enfant (série de 150 ADN de syndrome de McCune-Allbright). 3- que l'extinction de FOXL2, gène clef de la détermination ovarienne, survient dans les tumeurs ayant un comportement agressif. 4- l'existence d'une dérégulation de l'expression des gènes de la détermination sexuelle (SOX9 et FOXL2) au sein de ces tumeurs, avec la possibilité de transdifférenciation, chez 3 patients XY porteurs de tumeur de la granulosa du testicule, de cellules de Sertoli en cellules de la granulosa tumorales. Au total, ces données contribuent à une nouvelle approche physiopathologique de développement des tumeurs de la granulosa tout en améliorant leur prise en charge médico-chirurgicale.