Thèse soutenue

Evaluation du potentiel inhibiteur de molécules nouvelles vis-à-vis des Cdc25 et du cycle cellulaire sur des lignées MCF7 sensibles et résistantes

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Auteur / Autrice : Laurent Brault
Direction : Denyse Bagrel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Metz
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : LIMBP - Laboratoire d'Ingénierie Moléculaire et Biochimie Pharmacologique - EA 3940

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Dans les cellules de mammifères, trois phosphatases Cdc25 (A, B et C) contribuent au contrôle de la prolifération cellulaire en régulant positivement les complexes cycline/Cdk qui assurent la progression des cellules dans leur cycle. A ce titre, ces protéines régulatrices du cycle cellulaire constituent une cible thérapeutique attractive en cance��rologie. Nous avons tout d’abord caractérisé les effets d’analogues de kenpaullone, inhibiteurs de Cdk, dans deux lignées d’adénocarcinome mammaire, l’une sensible (MCF7), l’autre, issue de MCF7, mais résistante (Vcr-R). L’un de ces analogues bromo-substitué, peu actif sur les cellules résistantes, a montré clairement chez MCF7 une activité antiproliférative et pro-apoptotique, et représente donc un candidat prometteur dans le cadre du développement de nouveaux agents thérapeutiques. Ensuite, après avoir exprimé et purifié les phosphatases Cdc25A, B et C humaines sous la forme d’une protéine de fusion, nous avons criblé de nombreuses molécules potentiellement inhibitrices de Cdc25, et mis en évidence l’intérêt d’analogues de l’anhydride maléique possédant une chaîne grasse de taille variable. Les plus actifs de ces composés présentent des CI50 inférieures à 10 µM et leur activité semble dépendre de la longueur de la chaîne alkyle. Les dérivés les plus actifs in vitro sont également efficaces chez MCF7 où ils produisent un blocage du cycle cellulaire avec une induction de l’apoptose. Ils sont également capables de potentialiser les effets de l���adriamycine et du cisplatine chez des cellules sensibles et résistantes. Ces résultats apportent des pistes intéressantes pour le développement de molécules thérapeutiques nouvelles