Synthèse d'analogues de la 4-hydroxyisoleucine, un hypoglycémiant naturel

Synthesis of analogues of 4-hydroxyisoleucine, a natural hypoglycaemic molecule

• Auteur / Autrice : Kaïss Aouadi
• Direction : Jean-Pierre Praly, Moncef Msaddek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Monastir (Tunisie), Faculté des sciences de Monastir

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Oxazolines

Acides aminés -- Synthèse (chimie)

Nitrones

Cyclisation (chimie)

Synthèse (chimie)

Dérivés

Isoleucine

Résumé

L’étude des stéréoisomères de la 4-hydroxyisoleucine a montré que l’isomère (2S,3R,4S) stimule efficacement la sécrétion d’insuline, expliquant les propriétés hypoglycémiantes de cette plante. La synthèse de la 4-hydroxyisoleucine et de ses analogues est un domaine d’étude pour lutter contre le diabète. Cette thèse concerne les synthèses de la 4-hydroxyisoleucine et ses analogues selon trois voies différentes. La chiralité du D-glucose a été exploitée par des réactions contrôlables, douces et stéréosélectives permettant la synthèse de 4 acides aminés et 3 hydroxy-acides. Une deuxième voie considérée concerne la cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones dérivées de (–)- et (+)-menthone sur des alcènes mono- et disubstitués pour créer simultanément 3 centres asymétriques. Cette voie a conduit à la (2S,3R,4R)-4-hydroxyisoleucine et à 12 autres aminoacides. Une troisième voie vise l’attaque nucléophile de cétones par un carbanion fonctionnalisé issu de l’isocyanoacétate d’éthyle pour donner des précurseurs insaturés permettant l’accès aux aminoacides. Cette méthodologie tout juste abordée a mené à la synthèse racémique d’un acide aminé dihydroxylé. Des tests préliminaires suggèrent que deux de ces produits pourraient favoriser la sécrétion d’insuline

The study of the stereoisomers of 4-hydroxyisoleucine has shown that the isomer (2S,3R,4S) stimulates the insulin secretion effectively, explaining its the hypoglycaemic properties of the plant. The synthesis of 4-hydroxyisoleucine and its analogues opens a new therapeutic approach of type 2 diabetes. This thesis focuses on the syntheses of 4-hydroxyisoleucine and its analogues according to three different ways. The chirality of D-glucose was exploited by mild and stereoselective reactions allowing the synthesis of 4 amino-acids and 3 hydroxy-acids. The second way rests on the 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones derived from (–)- and (+)- menthone on mono- and di-substituted olefin hydrocarbons, to create simultaneously 3 asymmetric centers. This way led to (2S,3R,4R)-4-hydroxyisoleucine and 12 other amino-acids. The third route is based on the nucleophilic attack of the carbanion derived from ethyl isocyanoacetate on a ketone, to provide unsaturated precursors of amino-acids. This methodology led to the racemic synthesis of a dihydroxy-amino-acid. Preliminary biological evaluations suggest that two of these products could enhance the insulin secretion