Utilisation de bases pyrimidiques pour l'élaboration d'analogues d'oligonucléosides ou de la chlorméthine

Use of pyrimidic bases for the synthesis of oligonucleosides or chlormethine analogues

• Auteur / Autrice : Ludovic Colombeau
• Direction : Rachida Zerrouki, Pierre Krausz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie appliquée. Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Limoges
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alkylants

Chlorméthine

Synthèse (chimie)

Analogues

Nucléosides

Résumé

Nous décrivons la synthèse d’analogues d’oligonucléosides et de la chlorméthine à partir de bases pyrimidiques. Dans une première partie, la synthèse des analogues de dinucléosides reliés par une chaîne carbonée insaturée entre les positions 3’, 3 et 5’ à partir de la thymidine portant des groupements allyles est décrite. Un analogue de trinucléoside présentant la même chaîne carbonée entre les positions 3’ et 3 a également été synthétisé. L’étape clé de ces synthèses utilise la réaction de métathèse des oléfines. Une étude de cette réaction par activation micro-onde a été réalisée. Dans une seconde partie, nous présentons la synthèse d’agents alkylants à partir de bases pyrimidiques, suivie de leur évaluation biologique. L’étape clé de ces synthèses est la fixation d’une ou deux chaînes chloroéthyle sur la base pyrimidique, dont une optimisation a été réalisée par activation micro-onde. Certains analogues ont été glycosylés afin d’augmenter leur index thérapeutique. Tous les produits synthétisés ont été caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques. L’activité anticancéreuse de plusieurs agents alkylants synthétisés donne des résultats préliminaires très encourageants.

The synthesis of oligonucleoside and chlormethine analogues from pyrimidic bases is described. The first part presents the synthesis of dinucleoside analogues linked by an unsatured hydrocarbon chain between positions 3’, 3 and 5’ from thymidine with an allyle group. One trinucleoside analogue containing the same hydrocarbon chain between the positions 3’ and 3 is also synthesized. The key step of these syntheses is the use of olefin metathesis reaction. We performed a study of microwave-activated cross metathesis. In the second part, we present the synthesis and the biological activity of alkylating agents from pyrimidic bases. The key step of these syntheses is the fixation of one or two chloroethyle chains on pyrimidic base. An optimization of this step is obtained by microwave activation. Some analogues have been glycosylated to increase their therapeutic index. All synthesized products have been characterized by spectroscopic analyses. The antitumoral activity of several synthesized alkylating agents gave very interesting preliminary results.