Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle du facteur tissulaire et du facteur Willebrand dans la réponse à différentes formes d'agression : modification des forces de cisaillement, athérosclérose, inflammation

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Auteur / Autrice : Sophie Susen
Direction : Eric Van Belle
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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Le facteur tissulaire (FT) et le facteur Willebrand (VWF) sont les deux initiateurs principaux de l'hémostase, le VWF initiant l'hémostase primaire et le FT la coagulation plasmatique. Tous deux sont présents dans la paroi vasculaire et dans les cellules sanguines et sont susceptibles de subir des modifications d'expression en réponse à une agression vasculaire. Ces variations de FT et de VWF pourraient servir de marqueur d'agression et même participer directement à la progression de la pathologie. Mon objectif principal est l'étude du rôle du FT et du VWF dans la réponse de la paroi vasculaire et des cellules sanguines à différentes formes d'agression: inflammation, modification des forces de cisaillement, atherosclérose, dans 3 situations cliniques : l'allogreffe rénale, la sténose valvulaire aortique, et l'athérosclérose coronaire. L'allogreffe rénale entraîne des modifications immunologiques chez le receveur et dans le greffon. A la phase précoce après greffe, la réponse immunologique s'exprime par une atteinte microvasculaire exacerbée par les rejets aigus entraînant la formation de thromboses étendues dans la microcirculation. A long terme la durée de bon fonctionnement du greffon dépend du délai d'apparition de lésions vasculaires qui ressemblent à une athérosclérose accélérée. Notre hypothèse a été que l'augmentation d'expression du FT pourrait être un des mécanismes participant à cette athérosclérose accélérée. Parallèlement des données de la littérature ont mis en évidence un effet protecteur de la pentoxifylline sur les vaisseaux du greffon. Un essai thérapeutique en double aveugle a alors été mené afin de comparer le devenir des reins greffés chez des patients traités par placebo ou pentoxifylline. Cent quarante patients ont été inclus sur une période de deux ans avec monitoring biologique mensuel et lors d'évènements aigus comportant l'isolement des cellules mononucléées pour étude du FT et l'analyse des marqueurs plasmatiques d'activation et de lésion endothéliale : VWF, thrombomoduline, tPA. Nous avons pu montrer dans cette étude que l'augmentation de l'activité FT monocytaire et du VWF sont limitées à la période postgreffe immédiate et aux épisodes de rejet. Cette augmentation d'activité du FT en post-greffe immédiat ou lors des épisodes de rejet était prévenue par l'administration de pentoxifylline. Par contre l'administration de pentoxifylline n'avait pas d'effet sur les marqueurs plasmatiques endothéliaux. Les résultats cliniques de cette étude ont montré l'effet bénéfique de la pentoxifylline sur la durée de vie du greffon et nous avons donc émis l'hypothèse que cet effet bénéfique pouvait être lié en partie à la modification d'expression du FT. La sténose valvulaire aortique, due à une sclérose dégénérative proche de l'athérosclérose est un modèle d'anomalie du flux sanguin qui induit des forces de cisaillement très importantes au travers de la sténose. La survenue d'un syndrome hémorragique chez des patients avec sténose aotique serrée a été décrite en 1958, et rapportée récemment à un syndrome de Willebrand acquis, caractérisé par la diminution des multimères de haut poids moléculaire (MHPM) de VWF. De plus il était démontré in vitro que, sous l'influence d'un cisaillement élevé, la molécule de VWF passait d'une forme globulaire à une forme étirée, sensible à une protéase spécifique, l'A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin -1-Like domains(ADAMTS 13). Nous avons donc émis l'hypothèse que toute sténose aortique serrée pouvait entraîner une diminution des MHPM et un syndrome de Willebrand, et réalisé une étude prospective chez 50 malades porteurs de RA. Cette étude, a montré qu'environ 20% des patients avec sténose aotique serrée présentaient des signes hémorragiques (dépistés par un interrogatoire systématique), et plus de 75% des anomalies du VWF (diminution des MHPM notamment). Les anomalies étaient directement corrélées au degré de sténose et disparaissaient après remplacement valvulaire. Elles tendaient à réapparaître à 6 mois quand la valve implantée était trop petite par rapport à la surface corporelle du patient. La discordance entre fréquence des anomalies biologiques et symptomatologie clinique constatée dans notre série l'est de façon plus large dans la maladie de Willebrand où la symptomatologie clinique est variable et dépend de la présence de lésions favorisant le saignement comme les angiodysplasies ou des lésions traumatiques ou chirurgicales. L'étude des facteurs pronostiques après angioplastie coronaire, permettant une meilleure prédiction du risque individuel pourrait conduire à adapter la prise en charge thérapeutique et à utiliser de nouvelles cibles thérapeutiques. Le FT, par son rôle au niveau de la plaque, sa responsabilité dans la progression de l'athérosclérose en particulier dans les phénomènes thrombotiques aigus coronariens, ses liens avec les voies de l'inflammation et sa modulation possible par de nouvelles molécules est un candidat potentiel. Néanmoins, après angioplastie coronaire le rôle pronostique du FT circulant, lié aux microparticules ou sous forme soluble dans le plasma est mal établi. De même le VWF marqueur de souffrance et de dysfonction endothéliale dont le rôle pronostique à la phase aigue des syndromes coronaires est établi, pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique. Nous avons analysé ces 2 marqueurs chez 260 patients coronariens consécutifs, stables ou instables, bénéficiant d'une angioplastie avec suivi à 1 an. Nous avons pu montrer que les taux de FT et de VWF plasmatiques avant l'angioplastie étaient des facteurs prédictifs indépendants d'évènement cardiaque (décès, infarctus) à 1 an. Les taux de FT sont corrélés à une activation systémique de la coagulation mise en évidence par une élévation du peptide F1+2 dans le plasma. Par contre les microparticules procoagulantes dans cette population de patients ne sont pas prédictives d'évènements défavorables. Ces résultats suggèrent que la valeur pronostique du FT est indépendante de l'importance de la lésion endothéliale évaluée par le VWF. En conclusion, ces travaux montrent que FT et VWF, sont étroitement associés aux altérations vasculaires liées à des mécanismes physiopathologiques très différents comme le rejet de greffe les altérations des forces de cisaillement ou l'atherosclérose coronaire. Leurs modifications sont associées au pronostic et peuvent même induire des tableaux cliniques particuliers comme dans le cas des sténoses aortiques.