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Activité antiplasmodiale de nouvelles tétrahydro-β-carbolines chirales : découverte et optimisation
| Auteur / Autrice : | Terence Béghyn |
| Direction : | Benoît Déprez |
| Type : | Thèse de doctorat |
| Discipline(s) : | Chimie organique à visée thérapeutique |
| Date : | Soutenance en 2006 |
| Etablissement(s) : | Lille 2 |
Mots clés
Résumé
Chaque année, des millions de personnes sont infectées par Plasmodium, le parasite responsable du Paludisme. Les résistances nombreuses aux antipaludiques classiques ont créé un réel besoin de nouveaux traitements. Il est aujourd'hui essentiel de découvrir des molécules actives sur de nouvelles cibles antiparasitaires. Nous avons utilisé une stratégie peu courante consistant à s'inspirer de toutes les connaissances acquises sur une cible humaine pour concevoir des composés actifs sur une cible orthologue plasmodiale. Les phosphodiestérase (PDE) sont des enzymes responsables de l'hydrolyse des nucléotides cycliques AMPc et GMPc, seconds messagers impliqués dans l'homéostasie cellulaire. Ces enzymes sont exprimées chez tous les mammifères, mais aussi chez des organismes inférieurs comme Plasmodium. Nous avons conçu et synthétisé des inhibiteurs de phosphodiestérase dérivés du tadalafil, médicament inhibiteur de la PDE5 humaine, possédant un noyau tétrahydro--carboline. Nous avons évalué leur activité antiplasmodiale et avons identifié des composés actifs in vitro et in vivo sur le parasite. Une étape d'optimisation des composés a été entreprise pour répondre aux exigences scientifiques et techniques d'un projet de développement d'un médicament antiparasitaire.