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Thèse soutenue

Vieillissement cardiaque : pharmacologie des agents anesthésiques halogènes et adaptation au choc septique et à l'ischémie reperfusion

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Auteur / Autrice : Sandrine Rozenberg
Direction : Sophie Besse, Benoît Tavernier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Anesthésie. Réanimation
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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Le vieillissement cardiaque est caractérisé par d'importantes modifications structurales et fonctionnelles, dont les conséquences au cours d'une stimulation pharmacologique ou d'une situation d'agression physiopathologique restent encore mal définies. Le but de ces travaux était de préciser, à partir de différents modèles expérimentaux chez le rat mâle Wistar, le retentissement du vieillissement sur la physiologie cardiaque à des âges très avancés (28 mois), sur les effets des agents anesthésiques halogénés (AAH) et enfin sur deuxmodèles d'agression représentés par le choc endotoxinique et l'ischémie/reperfusion myocardique. A 24 mois, la fonction hémodynamique in vivo est conservée, cependant, il existe une dysfonction contractile ex vivo (muscle papillaire et coeur isolé perfusé), associée à une diminution de la perfusion coronaire. En revanche, à 28 mois il apparaît une insuffisance cardiaque mixte associée à une hypertrophie ventriculaire gauche. Cette dysfonction est associée à des troubles de la compliance ventriculaire, suggérant une implication majeure de la fibrose à des âges avancés. Parmi les AAH, l'isoflurane a des effets simiaires quel que soir l'âge. En revanche, les effets inotrope et lusitrope négatifs de l'halothane sont atténuées à 24 mois, vraisemblablement en raison d'un effet moins marqué sur le réticulum sarcoplasmique (RS). Enfin, l'effet inotrope positif modéé du desflurane, lié au relargage de catécholamines intramyocardiques, chez le rat de 3 mois est absent à 24 mois, en raison de la diminution de la réponse aux catécholamines avec l'âge. Une injection de LPS à la dose de 0,5 mg/kg chez le rat de 24 mois induit une dysfonction myocardique septique identique à celles du rat de 3 mois recevant 5 mg/kg de LPS. Cependant les mécanismes impliqués à 24 mois sont différents, avec notamment l'absence de désensibilisation des myofilaments au CA2+ et uen réponse inflammatoire modifiée. Ces différences expliquent sans doute l'absence d'effet cardioprotecteur du fénofibrate (un activateur de PPARα) lors de l'endotoxinémie alors que cette dysfonction est améliorée à 3 mois. Sur un modèle d'ischémie '' low flow '' de 45 min, le cariporide (un inhibiteur de l'échangeur sodium proton, NA+-H+) induit une récupération des fonctions contractile et coronaire post ischémiques chez le rat de 24 mois contrairement au rat de 4 mois, suggérant que, l'échangeur NA+-H+ est activé avec l'âge et que la surcharge calcique joue un rôle majeur dans la dysfonction du coeur âgé. En revanche, sur un modèle d'ischémie '' no flow '' de 20 min, le fénofibrate induit, quel que soit l'âge, une amélioration modeste et transitoire de la fonction coronaire, sans amélioration de la fonction contractile à la reperfusion. Ces résultats justifient pleinement l'utilisation d'animaux sénescents pour la caractérisation expérimentaledes modèles physiopathologiques comme des agents pharmacologiques.