Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de protéases à visée antipaludique

FR
Auteur / Autrice : Marion Flipo
Direction : Rébecca Déprez-Poulain
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du médicament
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

FR

Malgré d'intenses recherches thérapeutiques, le paludisme est toujours la cause de plus d'un million de décès dans le monde chaque année. La situation est d'autant plus préoccupante que depuis plusieurs années, les parasites développent de plus en plus de résistances aux médicaments. Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d'inhibiteurs de PfA-M1, une métalloaminopeptidase à zinc de Plasmodium falciparum isolée en 1998 par l'équipe du Professeur Schrével au Muséum d'Histoire Naturelle de Paris. Après une présentation générale du paludisme et des protéases parasitaires impliquées dans la dégradation de l'hémoglobine, la synthèse de composés ciblant l'une de ces protéases (PfA-M1) est décrite. Une première chimiothèque de 45 composés basée sur un motif quinoléine a été synthétisée et testée sur l'enzyme PfA-M1. Trois composés ont montré une bonne activité enzymatique et antiparasitaire. A partir de ces résultats, une seconde chimiothèque de 320 inhibiteurs potentiels basée sur un motif malonique – acide hydroxamique a été conçue. Un des composés s'est révélé très actif sur l'enzyme PfA-M1 (IC50 = 27 nM) et a été optimisé afin d'améliorer son activité enzymatique et antipaludique ainsi que ses propriétés pharmacocinétiques comme la stabilité plasmatique. Le meilleur composé obtenu à l'issue de cette optimisation possède une IC50 de 6 nM sur l'enzyme PfA-M1, un facteur de séléctivité de 230 vis-à-vis de l'aminopeptidase neutre de mammifère et une demi-vie plasmatique de 22 heures.