Facteurs de risque de l'athérosclérose : modulation et régulation par les récepteurs nucléaires PPARα et RXR

• Auteur / Autrice : Fanny Lalloyer
• Direction : Catherine Fievet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation de l'expression des gènes

Régulation génétique

Récepteurs cytoplasmiques et nucléaires

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Artériosclérose

Facteurs de risque

Athérosclérose

Résumé

Le syndrome métabolique associe un ensemble de symptômes prédisposant au développement de l'athérosclérose tels qu'une dyslipoprotéinémie, une intolérance au glucose, une diminution de sensibilité à l'insuline, une hypertension artérielle et une surcharge pondérale. Certaines de ces anomalies métaboliques (insulinorésistance et dyslipidémies) sont tout particulièrement associées à des dysfonctionnements d'expression de certains gènes clés du métabolisme des lipoprotéines et des glucides. De nombreux travaux ont montré l'implication physiopathologique des récepteurs nucléaires dans la modulation et la régulation de ces anomalies. Dans ce contexte, notre travail s'est focalisé plus particulièrement sur le rôle de deux de ces récepteurs nucléaires, PPARα et RXR. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle de PPARα dans le métabolisme glucidique et l'insulinorésistance. Pour cela, nous avons étudié des osuris déficientes pour le gène de la leptine (ob/ob) (modèle d'insulinorésistance et d'obésité) et déficientes , ou non, en PPARα et nous avons montr un rôle essentiel et bénéfique de PPARα dans la réponse adaptative du pancréas à l'insulinorésistance. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à l'implication de PPARα dans la dyslipidémie et l'athérosclérose en analysant l'effet de son absence dans un modèle murin de dyslipidémie mixte t d'athérosclérose spontanée, les souris transgéniques knock-in pour l'apolipoprotéine E2 humaine (KI apoE2). Nous avons montré que PPARα en lui-même n'influence pas la progression des lésions athéroscléreuses induites par un régime gras mais est nécessaire pour l'effet athéroprotecteur du fénofibrate, médicament hypolipémiant largement utilisé chez l'homme. Enfin, en utilisant le modèle de souris KI apoE2, nous avons confirmé et précisé l'efet potentiellement athéroprotecteur des réxinoïdes. Pour cela, ous avosn utilisé le LG1069 (Bexarotène*, Targretin*), agoniste RXR largement employé aujourd'hui chez l'homme en oncologie. Malgré l'induction d'une hypertriglycéridémie que nous avons démontrée être LXR-dépendante, le LG1069 protège du développement des lésions, en partie en diminuant l'absorption intestinale du cholésterol. En conclusion, grâce à l'utilisation de momdèles murins adaptés, nos travaux ont permis de montrer l'implication favorable des récepteurs nucléaires PPARα et RXR dans l'insulinorésistance et les dylipidémies, deux facteurs de risque importants prédisposant à l'athérosclérose.

Metabolic syndrome associates a set of symptoms predisposing to the development of atherosclerosis such as dyslipoproteinemia, glucose intolerance, decreased insulin sensitivity, high blood pressure and overweight. Many studies have demonstrated the physiopathological implication of the nuclear receptors in the modulation of some of these metabolic abnormalities particularly associated with dysregulated expressions of target genes implicated in lipoprotein and glucose metabolism. Our work has focused more particularly on two nuclear recpetors, PPARα and RXR, and their implication in insulin resistance and dyslipoproteinemias. First, we investigated the role of PPARα in glucose metabolism and insulin resistance. Therefore, we used leptin-deficient mice (ob/ob) (model of insulin resistance and obesity) which were deficient or not in PPARα and showed an essential and beneficial role of PPARα in the adaptative response of pancreas to insulin resistance. Secondly, we aimed to analyse the implication of PPARα in dyslipidemia and atherosclerosis by studying the effect of a lack of PPARα in a murine model of dyslipidemia and atherosclerosis, the human apolipoprotein E2-knock-in (apoE2-KI) mouse. We demonstrated that PPARα itself does not influence atherosclerosis progression under high fat diet but is necessary to mediate the atheroprotective effect of fenofibrate, a hypolipidemic drug widely used in humans. Finally, by using the model of apoE2-KI mice, we confirmed and precised the atheroprotective effect of rexinoids. We used LG1069 (Bexarotene*, Targretin*), RXR agonist widely used in clinical practice as an antitumoral agent. Despite the induction of hypertriglyceridemia which we demonstrated to be LXR-dependent, LG1069 protects against lesion development, in part by decreasing intestinal cholesterol absorption. To conclude, thanks to the use of suitable murine models, our studies have shown a beneficial implication of the nuclear receptors PPARα and RXR in insulin resistance and dyslipidemias, two risks factors predisposing to atherosclerosis.