Rôle et régulation du récepteur nucléaire orphelin REV-ERB α : voies d'interaction avec les récepteurs nucléaires PPARγ et LXR

• Auteur / Autrice : Coralie Fontaine
• Direction : Bart Staels
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation de l'expression des gènes

Régulation génétique

Récepteurs cytoplasmiques et nucléaires

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Macrophages

Macrophages

Maladie des artères coronaires

Athérosclérose

Résumé

Les récepteurs nucléaires sont des cibles pharmacologiques très étudiées, leur activation permettant de moduler de nombreux dysfonctionnements physiologiques. Le récepteur nucléaire Rev-erbα, aujourd'hui reconnu pour son rôle dans la régulation de la rythmicité circadienne, est un récepteur nucléaire orphelin puisque à ce jour aucun ligand n'a été identifié. Rev-erbα agit en réprimant la transcription de ses gènes cibles. L'objectif de ces travaux a été de préciser le rôle physiologique de Rev-erbα. L'approche utilisée consiste à déterminer les voies d'interaction existant avec d'autres récepteurs nucléaires dont les modes d'action sont bien établis, le '' Peroxisme Proliferator-Activated Receptor '' (PPAR)γ et les '' Liver X Receptor '' (LXR). Ces récepteurs jouent un rôle majeur dans le développement de l'athérosclérose et dans les anomalies métaboliques qui lui sont associées. Ils agissent en activant la transcription de leurs gènes cibles en se fixant sur des séquences d'ADN spécifiques dont certaines sont également reconnues par Rev-erbα. Ainsi, nous avons montré que PPARγ, un acteur clé de la différenciation adipocytaire, régule l'expression de Rev-erbα dans les adipocytes. La surexpression de Rev-erbα potentialise la différenciation adipocytaire induite par l'activation induite par l'activation de PPARγ. Rev-erbα a donc été identifié comme un nouveau gène cible de PPARγ qui agirait en aval de ce dernier pour favoriser son action adipocytire. Parallèlement, dans les macrophages primaires humains, l'activation des LXR conduit à une augmentation de l'expression de Rev-erbα. Bien que les LXR jouent un rôle majeur dans l'élimination du cholestérol des macrophages, Rev-erbα ne régule pas l'homéostasie du cholestérol dans ces cellules. LXR étant impliqué dans la réponse inflammatoire et dans la réponse immune du macrophage, nous avons entrepris d'étudier le '' cross-talk '' des LXR et de Rev-erbα dans ce contexte. Ainsi, nous avons montré que Rev-erbα inhibe l'activation des LXR sur l'expression du '' Toll-like receptor '' (TLR)-4, le récepteur au lipopolysaccharide (LPS). L'identification d'un nouveau gène cible commun pour les LXR et Rev-erbα répond au schéma préalablement décrit quant à l'interaction entre les voies de signalisation de Rev-erbα avec d'autres récepteurs nucléaires tels que le '' RAR-related orphan receptor '' (ROR) et PPARα. Rev-erbα apparaît donc come un lien moléculaire à l'origine de rétrocontrôles négatifs. De par son mode d'action, Rev-erbα apparaît comme un intégrateur entre différentes voies de signalisation, notamment entre rythmicité circadienne, métabolisme et inflammation.

Nuclear receptors (NR) function as ligand-dependent transcription factors that bind DNA and transduce physiological signals into gene regulation. Nucler receptors regulate gene expression involved in reproduction, development and metabolism. Recent genetic, pharmalogical and biochemical studies on members of the nuclear receptor superfamily (e. G. '' Peroxisome Proliferator-Activated Receptors '' (PPAR), '' Liver X Receptors '' (LXR)) have uncovered new signaling pathways that regulate metabolism, and provided new insights into the pathophysiology of diabetes, dyslipidemia, obesity, vascular inflammation. In addition to the ligand-activated Nrs, many members within this superfamily have no ligand, and are referred to as '' orphan nuclear receptors ''. Rev-erbα (NR1D1) is an orphan member of the steroid/thyroid hormone receptor nuclear family, which acts as a repressor of genes transcription. The aim of this study was to investigate a possible cross-talk between these nuclear receptors. First, we identified Rev-erbα as a new target gene for PPARγ in the adipogenic cascade of transcription factors and as an important factor modulating adipocyte function, at least in part, by enhancing the adipogenic action of PPARγ. In a second part of this work, we find that LXR activation by synthetic agonists induces Rev-erbα mRNA expression in human primary macro^phages. In addition, the results reported here show that Rev-erbα acts as negative regulator of LXR transactivation, on a new LXR target gene, the LPS receptor, TLR-4. Interestingly, LXR and Rev-erbα bind to the same response element on the TLR-4 promoter. As such, Rev-erbα inhibits transcriptional activation mediated by nuclear receptors, which directly regulate Rev-erbα expression. To conclude, Rev-erbα appears to drive transcriptional feedback loops of many nuclear receptors controlling physiological processes. Thus, the Rev-erbα regulation pathway may converge to integrate metabolism, inflammation and circadian cycle conferring physiological flexibility.