Synthèse de pyrrolizidines naturelles par cycloaddition [2+2] : la (+)-rétronécine et la (+)-hyacinthacine A1

Synthesis of natural pyrrolizidines via [2+2] cycloaddition : (+)-retronecine and (+)-hyacinthacine A1

• Auteur / Autrice : Amaël Veyron
• Direction : Philippe Delair
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyrrolizidines

Cyclisation (chimie)

Synthèse asymétrique

Mots clés libres

Dichlorocétène

Oxydation de Tamao-Fleming

(+)-rétronecine

(+)-hyacinthacine A1

Résumé

La synthèse énantiosélective de deux pyrrolizidines naturelles, la (+)-rétronecine et la (+)-hyacinthacine A1, a été effectuée en se basant sur la réaction de cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur un éther d'énol chiral encombré. Ces synthèses sont caractérisées par une séquence très efficace conduisant à un lactame chiral (intermédiaire commun) qui conduit facilement au squelette pyrrolizidine. La synthèse de la (+)-rétronecine est effectuée, notamment, par une oxydation allylique de la double liaison terminale de ce composé et une méthoxycarbonylation catalysée au palladium de manière à introduire un équivalent du groupe hydroxyméthyle. Pour la (+)-hyacinthacine A1, un groupement hydroxyméthyle masqué est introduit par addition d'un cuprate de phényldiméthylsilylméthyle sur un imminium intermédiaire provenant du même lactame. Ce groupement est alors converti en hydroxyméthyle, en fin de synthèse, par une oxydation de Tamao-Fleming.

The enantioselective total synthesis of two natural pyrrolizidines, (+)-retronecine and (+)-hyacinthacine A1, has been achieved based on a [2+2] cycloaddition of dichloroketene with a sterically hindered chiral enol ether. The syntheses involve a high-yield sequence to afford a common chiral lactam, which is easily converted into the pyrrolizidine skeleton. The synthesis of (+)-retronecine features an allylic oxidation of the terminal double bond of the lactam and a Pd-catalyzed methoxycarbonylation reaction to introduce a hydroxymethyl equivalent. For (+)-hyacinthacine A1, a masked hydroxymethyl group is introduced by addition of a phenyldimethylsilylmethyl cuprate to an intermediate imminium ion derived from the common lactam. This group is then converted into the hydroxymethyl at the end of the synthesis by a Tamao-Fleming oxidation.