Synthèse d'alcaloïdes biologiquement actifs : la (+)-anatoxine-a et la (±)-camptothécine

Synthesis of bioactive alkaloids : (+)-anatoxin-a and (±)-camptothecin

• Auteur / Autrice : Mauro Neves Muniz
• Direction : Andrew Greene, Alice Kanazawa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Université Joseph Fourier (Grenoble, Isère, France ; 1971-2015)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Camptothécine

Alcaloïdes

Mots clés libres

Réaction de Pinner

(+)-anatoxine-a

Cycloaddition [2+2]

Ether d'énol chiral

N-acyl iminium

Cycloaddition [3+2]

Couplage de Suzuki

Résumé

La première partie de ce travail a été consacrée à la synthèse asymétrique formelle de la (+)-anatoxine-a, un alcaloïde neurotoxique isolé d'Anabaena fias aquae. L'approche développée est basée sur une cycloaddition [2+2] hautement diastéreosélective du dichlorocétène avec un éther d'énol chiral. Le squelette azabicyclique du produit naturel a été construit par une réaction de cyclisation intramo/éculaire d'un intermédiaire N-acyl iminium. Dans la deuxième partie, nous avons développé une nouvelle synthèse de /a camptothécine, sous sa forme racémique. Cet alcaloïde pentacyclique isolé du Camptotheca acuminata, s'est avéré être un puissant anticancéreux agissant comme inhibiteur de la topoisomérase 1. Les étapes-clé de notre approche font intervenir une cycloaddition [3+2] dipolaire, un couplage de Suzuki et une cyanosilylation suivie d'une réaction de Pinner intramoléculaire.

Ln the first part of the work, a formai asymmetric synthesis of (+)-anatoxin-a, a neurotoxic alka/oid from Anabaena fias aquae, is described. The synthetic approach is based on a highly diastereoseletive [2+2] cycloaddition between dichloroketene and a chiral enol ether. Ln order to construct the azabicyclic core of the natural product, an intramolecu/ar cyclisation of a N-acyl iminium intermediate has been effected. Ln the second part, we developped a new synthesis of racemic camptothecin. This pentacyclic a/kaloid isolated from Camptotheca acuminata, was found to be a strong antitumor agent by inhibition of topoisomerase 1. Ln this approach, a [3+2] cycloaddition reaction of an isomunchnone, Suzuki coupling and cyanosilylation followed by intramolecular Pinner reaction were used as key-steps.