Thèse soutenue

Conception, synthèse et études physico-chimiques d'indazoles pluri-fonctionnalisés comme aza-analogues de substances naturelles

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Auteur / Autrice : François Crestey
Direction : Valérie Collot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Le noyau indazole est certainement l'hétérocycle le moins étudié pour la préparation de nouveaux composés valorisables en chimie médicinale. Dans le cadre d'un programme de recherche sur la synthèse et les propriétés pharmacologiques de 2-azabioisostères de la tryptamine, mélatonine et sérotonine, la synthèse de 2-azatryptophanes a été développée avec plusieurs stratégies : par une substitution nucléophile d'un 3-bromométhylindazole par un acétamidomalonate aménagé pour obtenir soit l'amino ester soit l'amino acide en fonction du traitement, par le couplage de Heck de 3-iodoindazoles protégés et du 2-(acétylamino)acrylate, et par la synthèse de 3-formylindazoles qui ont réagit avec un phosphonate correctement fonctionnalisé dans une réaction de Wittig-Horner. Lors de cette dernière méthode, un composé clef a été étudié permettant la synthèse d'une toute nouvelle librairie de 3-cétoindazole par conversion directe de N-méthoxy-N-méthylamides (amides de Weinreb). De plus, pour développer de nouveaux composés organoborés en chimie organique, la transformation de nombreux halogénoindazoles protégés en leurs boronates correspondants a été étudiée. Leurs utilisations dans des couplages métallo-catalysés de Suzuki-Miyaura et dans des réactions d'hydroxydéboronation a ensuite été évaluées. Enfin, la triple réactivité de dihalogénoindazoles comme plateforme valorisable à de nouvelles librairies d'indazoles a été explorée, en particulier vers des couplages séquentiels de Suzuki et de Sonogashira