Thèse soutenue

Synthèse rapide d’un delta-lactame modèle pour le radiomarquage au carbone-11 de la cytisine agoniste des récepteurs nicotiniques et Décarboxylation énantiosélective d’alpha-amino-hémi-malonates pour la préparation d’alpha amino-acides non-racémiques

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Auteur / Autrice : Thomas Seitz
Direction : Jacques RoudenMarie-Claire Lasne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Le travail de thèse est divisé en deux parties indépendantes. La partie A concerne la synthèse rapide d’un lactame modèle pour le radiomarquage au carbone-11 de la cytisine, agoniste sélectif des récepteurs nicotiniques « nAChRs ». Compte tenu des précurseurs de carbone-11 disponibles et de la structure polyfonctionnelle de la cytisine nous avons envisagé une synthèse d’une molécule modèle de la cytisine utilisant le [11C]-phosgène. L’étape clef de la synthèse proposée est la formation d’un lactame par action d’un organométallique sur un chlorocarbamate. Le couplage intermoléculaire a été étudié et les organocuprates se sont révélés les meilleurs organométalliques pour ce couplage. Le couplage intramoléculaire pour la formation du lactame modèle a été étudiée dans trois conditions : (a) génération in situ d'un dianion et piégeage de celui-ci par le phosgène, (b) formation d'un lithien, piégeage de celui-ci par le phosgène puis cyclisation intramoléculaire via une débenzylation d'amine tertiaire et (c) réaction d'un vinyllithien sur la fonction chlorure de carbamoyle présente dans la molécule. Seule la dernière approche a donné des résultats satisfaisants, lorsque les réactions sont réalisées en milieu très dilué. Le lactame modèle a ainsi été obtenu avec un rendement allant jusqu'à 65%. La partie B décrit l'étude de la décarboxylation asymétrique d' hémimalonates, catalysée par une base chirale, dans le but de synthétiser des acides alpha-aminés cycliques, naturels ou non, énantioenrichis. Les résultats présentés par l'ensemble de cette étude permettent d'élargir le domaine d'application de cette méthodologie d'organocatalyse à la préparation d'esters de l'acide pipécolique avec des énantiosélectivités atteignant 72% sur plusieurs grammes de substrat. Les différents paramètres de la réaction contrôlant la sélectivité ont été définis. Ainsi, la faible polarité du solvant et le substituant aromatique sur l'azote du substrat sont les paramètres déterminants pour le substrat étudié. La température n'a qu'une influence sur la vitesse de la réaction mais pas sur l'énantiosélectivité. Un nombre important d'analogues des alcaloïdes du quinquina a été préparé. Une rationalisation des résultats a été proposée sur la base d'une étude de modélisation moléculaire de certains dérivés de la cinchonine, en particulier ceux donnant les meilleurs résultats