Etude des effets d'un traitement associé de benzodiazépine (clorazépate) à un traitement de substitution aux opiacés (buprénorphine) sur les récepteurs centraux opioïdes de types mu, delta et kappa chez le rat

Mu, delta and kappa opioid receptors cell surface regulation by a buprenorphine and benzodiazepine (dipotassium clorazepate) association in rat brain CNS

• Auteur / Autrice : Thomas Quentin
• Direction : Danièle Debruyne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2006
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rats

Système nerveux central

Régulation cellulaire

Clorazépate dipotassique

Buprénorphine

Récepteurs

Opioïdes

Résumé

La buprénorphine (BPN), un traitement de substitution pour les héroïnomanes, fait souvent l’objet d'abus et de mésusages notamment en association avec les benzodiazépines (BZDs). Notre but était d'étudier l'effet d'une BZD (clorazépate dipotassique : CRZ) sur la régulation des récepteurs opioïdes µ, δ et κ, seule ou en association avec la BPN. Des rats Wistars ont été injectés en aigu ou en chronique (21 jours) avec du CRZ (i. P. ; 20 mg/kg) seul ou associé de la BPN (s. C. ; 0,15 mg/kg). Un β-imager nous a permis de quantifier la liaison de ligands spécifiques de chacun des sous types de récepteurs et de calculer le Bmax (nombre maximum de liaisons du ligand) ainsi que le Kd (constante de dissociation) sur les coupes de cerveaux de rats. Nos résultats ont montré a) que le CRZ seul avait modifié la densité des récepteurs opioïdes et/ou l'affinité des différents ligands vis-à-vis de leurs récepteurs spécifiques b) que la régulation de ces récepteurs induite par la BPN pouvait être modifiée par l'addition de CRZ. Ces effets dépendant de la localisation cérébrale des différents sous types, pourraient avoir des conséquences comportementales au niveau de l'addiction, en fonction des structures cérébrales impliquées, et expliquer l’appétence des toxicomanes pour ces associations.

Buprenorphine (BPN), a substitution therapy for heroin addicts, is largely abused and misused specially in association with benzodiazépines (BZDs). With the aim to explain this craving, we investigated the regulation of opioid receptors subtypes µ, δ and κ induced by dipotassium clorazepate (CRZ) alone or in combination with BPN. Wistars rats were injected acutely (once a day) or chronically (21 days) with CRZ (i. P. ; 20 mg/kg) alone or in combination with BPN (s. C. ; 0,15 mg/kg). Using a β-imager, we investigated the binding parameters (Bmax and Kd) of three specific tritiated radioligands on rat brain sections. Our results showed that a) CRZ acts on density of opioid receptors and/or affinity of specific ligands b) the down- and/or up-regulation induced by BPN and the opioid ligands affinity were quantitatively modified when CRZ was added to BPN c) effects on opioid receptors were region dependent. Opioid receptors structures are implicated in different hedonic behaviors and their regulation modified by a BZD could explain the abuse of BPN-BZD association.